李日飛，袁 娜，冶冬陽,3，李日勇，李姚涵，左儒楠，時(shí) 晰，陳 強(qiáng)，李引乾*

(1.西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，陜西 楊凌 712100； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)，聽覺與平衡醫(yī)學(xué)研究所，江蘇 徐州 221004； 3.江蘇沿海地區(qū)農(nóng)業(yè)科學(xué)研究所，江蘇 鹽城 224002； 4.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191)

乳腺癌是全球第二大最常見的癌癥，2012年全球乳腺癌新發(fā)病例達(dá)1670萬[1]，且乳腺癌的發(fā)病率每年呈逐漸攀升趨勢。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2015年僅美國女性乳腺癌新發(fā)病例已經(jīng)超過231000人，男性患者乳腺癌新發(fā)病例約為2350人[2]。隨著乳腺癌相關(guān)研究的不斷深入，乳腺癌動(dòng)物模型得到了廣泛應(yīng)用，在嚴(yán)格控制有關(guān)條件的情況下，進(jìn)行乳腺癌發(fā)生發(fā)展規(guī)律以及藥物作用機(jī)制等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，然后進(jìn)一步作臨床觀察，以尋找預(yù)防治療乳腺癌的有效措施。一個(gè)理想的動(dòng)物模型對研究人類疾病有及其重要的作用，本文就乳腺癌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的制作與評價(jià)研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 自發(fā)性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物乳腺癌模型

自發(fā)性乳腺癌是指未經(jīng)人工干預(yù)，在一定年齡階段自然發(fā)生的一類癌癥。目前已培育出小鼠自發(fā)性乳腺癌品系有C3H系、A系、CBA/J系以及TA2系等，大鼠自發(fā)性乳腺癌品系有F334系、ACI系、Wistar大鼠以及SD大鼠等[3]。TA2小鼠是天津醫(yī)科大學(xué)培育的近交系小鼠，基因表型穩(wěn)定，在無任何外來化學(xué)藥物等誘癌刺激下，具有很高的自發(fā)性乳腺癌發(fā)生率，且病理學(xué)分析表明TA2小鼠乳腺癌細(xì)胞呈三陰性[3]。經(jīng)產(chǎn)TA2小鼠自發(fā)性乳腺癌發(fā)病率達(dá)84.1%，乳腺癌發(fā)生的平均時(shí)間為330 d以內(nèi)；處女TA2小鼠自發(fā)性乳腺癌發(fā)病率達(dá)41.4%，乳腺癌發(fā)生的平均時(shí)間為450 d以內(nèi)；雄性TA2小鼠乳腺癌發(fā)病率達(dá)32%，乳腺癌發(fā)生的平均時(shí)間為479 d以內(nèi)[3]。SP1細(xì)胞系來源于自發(fā)性的無免疫原性和無轉(zhuǎn)移性患有管內(nèi)乳腺癌的18月齡CBA/J雌性小鼠體內(nèi)，這種小鼠模型非常適合具有轉(zhuǎn)移性和免疫原性乳腺癌的相關(guān)研究[4]。來自于BALB/C處女雌性小鼠M05腫瘤細(xì)胞是另一種含有被證實(shí)染色體組型的自發(fā)性乳腺癌模型[5]，M05腫瘤含有兩個(gè)不同的細(xì)胞系：具有上皮細(xì)胞特征的細(xì)胞系(LM05-E)和成纖維細(xì)胞系(LM05-F)[4]。C3H小鼠自發(fā)性乳腺癌發(fā)病率高，6～10個(gè)月齡雌性小鼠乳腺癌自然發(fā)生率達(dá)85%～100%，乳腺癌通過乳汁而不是胎盤途徑傳播[6]，因而是常用的自發(fā)性乳腺癌模型動(dòng)物。

自發(fā)性乳腺癌動(dòng)物模型有其極大的優(yōu)勢，這種動(dòng)物最大的特點(diǎn)是無需經(jīng)人工干預(yù)，在一定年齡階段就可自然發(fā)生。從乳腺癌發(fā)生學(xué)上來看，這些自發(fā)性乳腺癌與人體乳腺癌相近，應(yīng)用自發(fā)性乳腺癌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可進(jìn)行乳腺癌病因、發(fā)病、防治及抗癌藥物篩選的研究。但自發(fā)性乳腺癌動(dòng)物模型也有缺點(diǎn)，不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體因受到各種因素的影響，乳腺癌發(fā)生存在差異，實(shí)驗(yàn)周期長，花費(fèi)較多。

2 誘發(fā)性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物乳腺癌模型

人工誘導(dǎo)(物理、化學(xué)及生物因素等)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生乳腺癌最常用的方式是化學(xué)誘導(dǎo)。誘導(dǎo)性乳腺癌動(dòng)物模型可通過給動(dòng)物注射二甲基苯蒽(7, 12-dimethylbenz(a)anthracene，DMBA)或N-甲基-N-亞硝基脲(N-nitoso-N-methylurea，NMU)而建立[7]。處女雌性(BALB/cDBA/2) F1代雜交小鼠注射二甲基苯蒽(DMBA)可誘發(fā)潛伏期為7個(gè)月的乳腺癌[4]。SD大鼠尾靜脈注射NMU (50 mg/kg), 乳腺腫瘤約在14～21周出現(xiàn)，醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)與二甲基苯蒽(DMBA)聯(lián)合應(yīng)用可使乳腺癌發(fā)生的潛伏期縮短至3個(gè)月，增加了乳腺癌的發(fā)病率[4]。致癌物質(zhì)二甲基苯蒽(DMBA)可誘導(dǎo)乳腺癌中細(xì)胞周期蛋白1(cyclin D1)和原癌基因(c-Myc)的表達(dá)增加[8]。BALB/c小鼠持續(xù)使用醋酸甲基孕酮(MPA)可誘導(dǎo)具有1年潛伏期乳腺癌的發(fā)生，且發(fā)病率為79%[9]。盛佳鈺等[10]選擇順鉑(DDP)低劑量誘導(dǎo)及體內(nèi)外交叉致瘤結(jié)合的方法建立三陰性乳腺癌耐藥小鼠模型，該模型的特點(diǎn)是在傳統(tǒng)的化療藥物單純誘導(dǎo)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，增加了體內(nèi)外交叉致瘤的方法，逐步提高耐藥性，并縮短了致瘤時(shí)間，為三陰性乳腺癌臨床個(gè)體化治療及耐藥逆轉(zhuǎn)研究等提供參考。骨化三醇處理的乳腺癌大鼠模型，其腫瘤潛伏期明顯擴(kuò)大，腫瘤的發(fā)生率及多樣性降低，同時(shí)導(dǎo)致用NMU處理的腫瘤也大量發(fā)生退化[11]。

誘發(fā)性乳腺癌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型較容易制作，誘變劑選擇范圍大且較穩(wěn)定，我們可以根據(jù)研究的需要，使用不同的誘變劑，從而制作出所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。注射化學(xué)藥物一段時(shí)間后，腫瘤便會(huì)出現(xiàn)，但是腫瘤的發(fā)生位點(diǎn)卻是不可預(yù)知的，同一動(dòng)物可能有多個(gè)腫瘤出現(xiàn)。此外，因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物個(gè)體差異以及誘變劑的類型，腫瘤的發(fā)生和潛伏期都存在差異，誘發(fā)模型參差不齊，對人體乳腺癌的精準(zhǔn)研究造成了一定影響?；瘜W(xué)誘導(dǎo)模型主要用于乳腺癌預(yù)防及早期致癌因素的研究，但通常不用于抗癌藥物的研究[7]。

3 移植性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物乳腺癌模型

移植性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物乳腺癌模型是將乳腺癌組織或細(xì)胞接種于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物而培養(yǎng)出來的模型，其有很多優(yōu)點(diǎn)[7]：①可獲得乳腺癌細(xì)胞系；②腫瘤細(xì)胞可以在同一天移植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一個(gè)特異性位點(diǎn)；③腫瘤細(xì)胞生長可在不同動(dòng)物間進(jìn)行復(fù)制。移植性模型是目前最常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤模型，尤其是人類異種移植物模型[12]，其根據(jù)移植物來源不同可分為同種移植物模型和異種移植物模型。

3.1 同種移植物模型

同種移植物模型是將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如嚙齒類動(dòng)物)乳腺癌的細(xì)胞系或組織接種至同種或同品系免疫功能正常的動(dòng)物體內(nèi)[13]。目前已經(jīng)建立了一些同種移植物模型，如小鼠4T1模型，4T1細(xì)胞系是從來源于自發(fā)性乳腺癌Balb/cfC3H小鼠品系的一個(gè)亞群體系中分離得到的[7]。有證據(jù)表明，4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞系移植入免疫功能正常的同品系小鼠體內(nèi)，從而來模擬人乳腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移情況，此種方法比將人乳腺癌細(xì)胞系(異種移植物)移植入免疫功能缺陷小鼠體內(nèi)，以此來觀察腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移情況更加有效[14]。源自于小鼠乳腺癌的細(xì)胞系(如來源于BALB/c近交系小鼠的4T1細(xì)胞或C57/BLk6近交系小鼠的E0771細(xì)胞)已經(jīng)在相關(guān)文獻(xiàn)中廣泛報(bào)道和利用，從而使具有這種細(xì)胞系的同品系小鼠模型的適用性得到了該領(lǐng)域?qū)W術(shù)界的認(rèn)可和接受[14]。

這種模型將來源于小鼠的乳腺癌細(xì)胞移植入同品系小鼠體內(nèi)有兩個(gè)好處[14]：首先，同種移植物模型利用免疫功能正常的小鼠，從而來評價(jià)在乳腺癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程和轉(zhuǎn)移過程中免疫應(yīng)答的作用[15]；其次，同種移植物模型可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生相同的腫瘤，這些腫瘤體積大，腫瘤生長速度和轉(zhuǎn)移速度也較異種移植物模型快，臨床應(yīng)用效果較異種移植更有效。同種移植模型是模擬癌癥發(fā)生發(fā)展的重要策略，對研究人類乳腺癌有很重要的作用。然而，同種移植物模型也有一定的局限性：小鼠乳腺癌與人類乳腺癌存在一定的差異，小鼠乳腺癌是以癌癥研究工具為手段人工制作的疾病模型，而不是自然發(fā)生的疾病。此外，人和小鼠的乳腺癌基質(zhì)細(xì)胞也存在差異，例如間充質(zhì)干細(xì)胞(masenchymal stem cells)的惡性轉(zhuǎn)化程度也不一樣[16]。

3.2 異種移植物模型

異種移植物模型是將人類的乳腺癌細(xì)胞或組織移植入免疫缺陷型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)[13]。目前，在大多數(shù)乳腺癌臨床前試驗(yàn)研究中，MCF-7、T47-D和MDA-MB-231這3種人類乳腺癌細(xì)胞系應(yīng)用的最廣[7]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多為免疫缺陷型品系的嚙齒類動(dòng)物，兩種最常用的品系分別是重癥聯(lián)合免疫(severe combined immune deficiency，SCID)小鼠和裸鼠品系[17]。Ji等[18]在人類乳腺癌異種移植小鼠上研究了持續(xù)使用TM208藥物治療乳腺癌的耐藥性情況，并且鑒定了腫瘤pEGFR表達(dá)水平與腫瘤生長抑制的關(guān)系。Yen等[19]研究了將良性和惡性的腫瘤移植物植入裸鼠體內(nèi)來制造裸鼠移植物模型，從而通過造影劑為惡性腫瘤的病變提供一個(gè)初步篩選的工具。具體做法是將具有分裂特征的纖維瘤細(xì)胞的惡性移植物(細(xì)胞和MDA-MB231細(xì)胞)和良性移植物同時(shí)移植入裸鼠的兩側(cè)，移植成功率可達(dá)90%。5周之后，聲波圖上顯示，良性和惡性移植物的體積達(dá)到4 cm3(直徑約2 cm)，使人的腫瘤在裸鼠體內(nèi)得到了較好的復(fù)制，該研究為人類疾病的治療提供了參考。Xin等[20]將200 μL MCF-7細(xì)胞懸液(5×106)注射入雌性裸鼠左胸廓乳腺脂肪墊中，一段時(shí)間后腫瘤的大小可達(dá)到100～300 mm3,以此為動(dòng)物模型來研究槲皮素(Qu)在乳腺癌治療上的作用。

在癌癥研究中，將永生化的人乳腺癌細(xì)胞系移植入免疫功能不全鼠科動(dòng)物體內(nèi)制作的乳腺癌動(dòng)物模型是最簡單、最常用的模型系統(tǒng)[4]。細(xì)胞系異種移植物模型是連接體內(nèi)和體外研究重要的橋梁[21]。細(xì)胞系異種移植物模型明顯的優(yōu)勢表現(xiàn)在以下3個(gè)方面：①清楚的了解人乳腺癌細(xì)胞系的特征；②模擬人腫瘤的特征；③降低研究成本，可快速診斷。然而，異種移植物模型也有其不足之處，尤其在新藥研發(fā)方面有致命的弱點(diǎn)，臨床前研究與臨床用藥結(jié)果有差異[22]。細(xì)胞系異種移植物模型的局限性表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①免疫缺陷動(dòng)物腫瘤的發(fā)生導(dǎo)致來自免疫系統(tǒng)對癌癥發(fā)生、發(fā)展及治療反應(yīng)的主要作用被忽視；②人的腫瘤與動(dòng)物基質(zhì)之間聯(lián)系中斷；③部分移植物存在免疫排斥反應(yīng)，裸鼠存活率低；④高度的同質(zhì)性，在臨床乳腺腫瘤中很難反應(yīng)瘤內(nèi)的異質(zhì)性。

4 乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型

乳腺癌轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型有多種形式，主要包括肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移等動(dòng)物模型，但其中以骨轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究最為廣泛。

4.1 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型

乳腺癌肺轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型可通過皮下、乳墊原位及尾靜脈接種乳腺癌細(xì)胞而建立[23]。曹讓娟等[24]利用慢病毒載體獲得了能夠穩(wěn)定表達(dá)GFP的乳腺癌細(xì)胞系，將此細(xì)胞以皮下注射方式接種于BALB/c裸鼠皮下，從而建立自發(fā)性乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型，8周后在原位形成直徑約15 mm的腫瘤塊，病理剖檢肺部肉眼未見轉(zhuǎn)移灶，但在激發(fā)光(448 nm)下可見轉(zhuǎn)移灶呈綠色點(diǎn)狀分布。杜鵑等[25]GFP-MDA-MB-231-HM(對照組)和FOXC1-MD A-MB-231-HM(實(shí)驗(yàn)組)單細(xì)胞懸液(每毫升2×107)接種于裸鼠左側(cè)第二乳頭的脂肪墊，并觀察腫瘤細(xì)胞的成瘤性，對照組肺部有明顯的轉(zhuǎn)移灶形成，而實(shí)驗(yàn)組基本無轉(zhuǎn)移灶，說明FOXC1能夠明顯抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。龔宏霞等[26]將第3代處于對數(shù)生長期的4T1-luc細(xì)胞用PBS稀釋至每毫升1×106細(xì)胞，0.1 mL細(xì)胞懸液通過尾靜脈接種于BALB/c小鼠(相當(dāng)于每只BALB/c小鼠接種1×105個(gè)4T1-luc細(xì)胞)，制作小鼠乳腺癌實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移模型，接種21 d后小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移率高達(dá)100%，組織病理學(xué)觀察可見肺內(nèi)有腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶，與正常肺組織相比，轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞排列緊密、核大深染、核膜清晰、核仁明顯，分裂相多見，病理組織學(xué)診斷為浸潤性癌巢。這三種方法建立的乳腺癌實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移模型，為進(jìn)一步研究乳腺癌的發(fā)病機(jī)理及治療提供了良好的動(dòng)物模型。

圖1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模式圖Fig.1 A model sketch of breast cancer-induced bone metastasis

4.2 乳腺癌肝轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型

乳腺癌肝轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型可通過門靜脈接種及瘤組織肝臟內(nèi)接種而建立[27]。Goddard等[28]為了提高乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型的建模效率及可實(shí)用性，采用小鼠門靜脈注射的方法使腫瘤細(xì)胞直接富集在肝臟部位。具體做法是將三種同源性乳腺腫瘤細(xì)胞系 (D2A1, D2.OR和4T1) 經(jīng)門靜脈接種于免疫良好的BALB/c小鼠,制作乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型，病理組織學(xué)觀察表明3種細(xì)胞不同程度發(fā)生了較高的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，門靜脈接種是乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型的重要建模手段，可能也適用于其它癌癥肝轉(zhuǎn)移模型的建立。胡孝渠等[29]利用Her2陽性細(xì)胞系SKBr-3成功建立自發(fā)性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型，方法是采用瘤組織裸鼠體內(nèi)反復(fù)傳代的方法(第一代原位乳腺癌模型建模成功后進(jìn)而進(jìn)行第二代原位種植，最后進(jìn)行第三代原位種植)，建立了一個(gè)高效的，特異性較高的自發(fā)性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型，在13/16 (81%)只裸小鼠中發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，而在所有剖解的小鼠中，肺轉(zhuǎn)移均未出現(xiàn)，說明經(jīng)反復(fù)傳代乳腺癌細(xì)胞SKBr-3出現(xiàn)了明顯的嗜肝性的特點(diǎn)，為肝轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制和治療提供了理想的動(dòng)物模型。

4.3 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型在女性中的發(fā)病率高達(dá)80%，但目前乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療還受到一定的限制。針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型機(jī)制的研究是目前國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。如圖1是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型機(jī)制的模式圖[30]。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型的建模方法有多種形式，主要包括，末梢器官骨定殖模型：骨內(nèi)注射法、自發(fā)性骨轉(zhuǎn)移模型：原位注射法、試驗(yàn)性骨轉(zhuǎn)移模型：系統(tǒng)(全身)注射法，全身注射又分為尾靜脈注射和動(dòng)脈或左心室注射。Sloan等[31]通過對高表達(dá)αvβ3蛋白的雌性Balb/c小鼠脛骨上端注射乳腺上皮細(xì)胞系66cl4，結(jié)果顯示表達(dá)αvβ3整合素對破骨細(xì)胞招募及骨吸收有促進(jìn)作用。Zibly等[32]通過皮下將同品系鼠乳腺癌細(xì)胞系13762經(jīng)Fisher 344鼠右后肢注射其體內(nèi)獲得腫瘤，將腫瘤(實(shí)體瘤)切割后經(jīng)骨內(nèi)注射移植入同品系鼠的胸腰椎骨。結(jié)果顯示，移植入椎骨中的腫瘤生長與脊髓壓迫綜合癥自然發(fā)病過程的復(fù)制是相一致的。Ghajar等[33]為了研究存在在骨中隱匿散布的腫瘤細(xì)胞，他們將能夠表達(dá)綠色熒光蛋白(GFP)的MDA-MB-231細(xì)胞原位注射至非肥胖性糖尿病聯(lián)合免疫缺陷(NOD/SCID)的小鼠乳腺中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GFP陽性和Ki67陰性細(xì)胞群聚集在股骨和脛骨骨髓的微血管內(nèi)皮上。一些研究者將新鮮的來源于病人的腫瘤細(xì)胞和組織進(jìn)行原位移植，但是自發(fā)性骨轉(zhuǎn)移模型復(fù)制成功的卻很少。DeRose等[34]從來自49例不同乳腺癌病人的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤樣品中，分離得到一系列的細(xì)胞系，然后將其移植到雌性NOD/SCID小鼠中，但僅僅只有一個(gè)原始細(xì)胞系(HCI-007)在2只小鼠中有自發(fā)性骨轉(zhuǎn)移。在制作骨轉(zhuǎn)移模型的過程中，有時(shí)會(huì)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，但一些研究表明乳腺癌更容易向骨轉(zhuǎn)移。Garcia等[35]通過熒光成像證明了通過給動(dòng)物側(cè)部尾靜脈注射B02細(xì)胞后，在注射后第一個(gè)3 h內(nèi)發(fā)現(xiàn)肺部有熒光，但向骨轉(zhuǎn)移更為明顯。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型使用最廣泛且可信的方法是心臟注射。一些乳腺癌細(xì)胞系經(jīng)心臟注射可在骨骼上成功復(fù)制出溶骨病變模型，并且已經(jīng)用于乳腺癌介導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移的預(yù)臨床研究[36]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型在動(dòng)物模型中不是很常見，但目前是人們研究的熱點(diǎn)問題。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型對鑒別和檢查人乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展有一定的作用，但這種模型的復(fù)制較為困難，容易發(fā)生他處轉(zhuǎn)移，所以理想的骨轉(zhuǎn)移模型還需人們進(jìn)一步研究和探索。

5 乳腺癌轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物模型

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型是指將一個(gè)外源基因插入動(dòng)物的DNA中，使得含有該基因的編碼蛋白質(zhì)高表達(dá)或低表達(dá)，從而來研究其在致癌過程中的作用[7]。這種模型選擇的動(dòng)物大都為小鼠，且研究的多數(shù)蛋白質(zhì)受鼠乳腺腫瘤病毒(mouse mammary tumor virus, MMTV)啟動(dòng)子的控制[37]，MMTV控制的致癌基因可導(dǎo)致各種乳腺癌的發(fā)生。脂連接蛋白(adiponectin, APN)在健康人血液中高表達(dá)，而在乳腺癌病人中表達(dá)較低。Denzel等[38]將鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)調(diào)控元件PyV-mT致癌基因插入APN裸鼠體內(nèi)，從而建立了裸鼠乳腺癌模型，然后檢測腫瘤發(fā)生、動(dòng)力學(xué)及動(dòng)物存活數(shù)。結(jié)果顯示，在APN裸鼠中，MMTV-PyV-mT誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生延遲，同時(shí)腫瘤的生長率也降低了。MMTV-Wnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠是研究乳腺癌發(fā)病機(jī)理，Wnt信號(hào)通路與乳腺癌關(guān)系及抗乳腺癌藥物研究與篩選的良好動(dòng)物模型[39]。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的蛋白修飾可以使乳腺癌的發(fā)病率提高，這可能會(huì)導(dǎo)致其他腫瘤也同時(shí)發(fā)生。乳腺癌轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)是復(fù)制腫瘤的成功率高，結(jié)果可靠，但其價(jià)格昂貴，技術(shù)要求較高，復(fù)制容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤的發(fā)生位點(diǎn)有不可預(yù)知性[7]。

6 結(jié)語

以上綜述了5種乳腺癌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，其各有優(yōu)缺點(diǎn)。研究者應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究的需要，而選擇不同的動(dòng)物模型制作方法。一個(gè)理想的動(dòng)物模型應(yīng)盡可能與人類疾病相一致，這樣所研究出來的成果才能應(yīng)用到人類疾病的診斷和治療上。隨著生物技術(shù)與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌的研究也越來越深入，研究方法也在不斷的完善，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型選擇應(yīng)更為嚴(yán)格。因此，研究工作者要在動(dòng)物模型制作上進(jìn)行創(chuàng)新或在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，制作出與人類疾病盡可能相同的動(dòng)物模型，這對人類疾病診斷和治療具有重要意義。

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