孔令軍 何海龍

摘 ? 要：目的 ?探討HSCT和IST治療兒童重型再生障礙性貧血的不良反應(yīng)。方法 ?回顧性分析2011年10月～2017年11月我院收治的113例SAA及vSAA患兒的臨床資料，其中接受HSCT治療的30例設(shè)為HSCT組，接受IST治療的83例設(shè)為IST組，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，HSCT組內(nèi)不同供體狀態(tài)不良反應(yīng)發(fā)生率、IST組內(nèi)應(yīng)用p-ALG與r-ATG不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 ?治療后HSCT組感染發(fā)生率（60.00%）總體較IST組（35.92%）高（P<0.05）;其中HSCT組皰疹病毒感染發(fā)生率（23.33%）較IST組（3.61%）高（P<0.05）;兩組膿毒血癥、肺部感染及真菌感染發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;HSCT組中，非MSD治療與MSD治療其Ⅰ度aGVHD發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）; 非MSD治療較MSD治療發(fā)生Ⅱ度及以上aGVHD、cGVHD的發(fā)生率高（P<0.05）;藥物應(yīng)用時(shí)主要不良反應(yīng)為類過(guò)敏反應(yīng)，r-ATG發(fā)生率高于p-ALG（P<0.05）;藥物應(yīng)用后主要不良反應(yīng)為血清病樣反應(yīng)，兩種藥物發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?感染是SAA治療中最常見(jiàn)不良反應(yīng)，HSCT組更易發(fā)生，尤其是皰疹病毒感染比例高;HSCT治療應(yīng)注意供體選擇，減少GVHD發(fā)生率;IST組應(yīng)用r-ATG更易出現(xiàn)類過(guò)敏反應(yīng)，需引起重視。

關(guān)鍵詞：造血干細(xì)胞移植;免疫抑制治療;移植物抗宿主病;血清病樣反應(yīng);再生障礙性貧血

中圖分類號(hào)：R556 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.015

文章編號(hào)：1006-1959（2018）24-0059-04

Abstract：Objective ?To investigate the adverse reactions of HSCT and IST in the treatment of severe aplastic anemia in children. Methods ?The clinical data of 113 children with SAA and vSAA admitted to our hospital from October 2011 to November 2017 were retrospectively analyzed. Among them， 30 patients receiving HSCT were assigned to HSCT group， and 83 patients receiving IST treatment were set as IST group. The incidence of adverse reactions in the two groups was compared， the incidence of adverse reactions in different donor states in the HSCT group， and the incidence of adverse reactions in the IST group using p-ALG and r-ATG. Results ?The incidence of infection in HSCT group after treatment （60.00%） was higher than that in IST group （35.92%） （P<0.05）. The incidence of herpesvirus infection in HSCT group （23.33%） was higher than that in IST group （3.61%） （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of sepsis， pulmonary infection and fungal infection between the two groups （P>0.05）.There was no significant difference in the incidence of grade I aGVHD between the non-MSD group and the MSD group in the HSCT group （P>0.05）. The incidence of aGVHD and cGVHD was higher in the non-MSD treatment than in the MSD treatment （P<0.05）; the main adverse reactions in drug application were allergic reactions， the incidence of r-ATG was higher than that of p-ALG （P<0.05）; the main adverse reaction after drug application was serum-like reaction， the incidence of the two drugs was compared， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion ?Infection is the most common adverse reaction in SAA treatment， HSCT group is more likely to occur， especially herpes virus infection rate; HSCT treatment should pay attention to donor selection， reduce the incidence of GVHD; IST group is more prone to allergic reactions using r-ATG， need to cause pay attention to it.

Key words：Hematopoiet·ic stem cell transplantation;Immunosuppressive therapy;Graft versus host disease;Serum-like reaction;Aplastic anemia

再生障礙性貧血（aplastic allemia，AA）為多種發(fā)病機(jī)制引起的一種骨髓造血功能衰竭癥，其中重型生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）預(yù)后較差，兒童SAA比例高于成人[1]。造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）尤其是MSD-HSCT為首選治療方案[2]。近年來(lái)隨著免疫抑制治療（immunosuppressive therapy，IST）治療技術(shù)的提高，也成為主要治療手段應(yīng)用于臨床[3]。兩者是當(dāng)前治療兒童SAA及極重型再生障礙性貧血（very severe aplastic anemia，vSAA）的主要方法[4]，然而不同的治療方法近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)又各有不同，本研究觀察SAA患兒治療的不良反應(yīng)，以期為臨床對(duì)SAA患兒治療方法、用藥選擇、移植方案的改善提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料 ?回顧性分析2011年10月～2017年11月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的診斷為SAA 或vSAA，且正規(guī)應(yīng)用IST或HSCT治療的113例患兒臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際再障診療指南，分型標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際通用Camitta再障分型標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)[4，5]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)備案批準(zhǔn)，其中接受HSCT治療的30例設(shè)為HSCT組，接受IST治療的83例設(shè)為IST組。IST組男46例，女37例，年齡1～15歲，應(yīng)用抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白（r-ATG）治療32例，應(yīng)用抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（p-ALG）51例;HSCT組男15例，女15例，年齡2～11歲，其中供體為全相合同胞供者（matched sibling donor，MSD） 12例為MSD治療，非全相合同胞供者18例為非MSD治療。

1.2治療方法

1.2.1 IST組 ?p-ALG （武漢生物制品研究所，批準(zhǔn)文號(hào)：S20040023，250 mg/支）25 mg/（kg·d）×5 d，r-ATG（法國(guó)賽達(dá)藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：S20090067，25 mg/瓶）2.5 mg或3.75 mg/（kg·d）×5 d。皮試陰性后靜脈滴注。p-ALG 或r-ATG 治療后聯(lián)合環(huán)孢素（CsA） 5 mg/（kg·d），口服，1次/12 h，并根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，使之維持在 150～250 ng/dl。

1.2.2 HSCT組 ?首先給予預(yù)處理，具體方案如下：①M(fèi)SD-HSCT患兒選用r-ATG+氟達(dá)拉濱（fludarabine，F(xiàn)LU）+ 環(huán)磷酰胺（CTX）方案;②單倍體相合移植應(yīng)用利妥昔單克隆抗體+r-ATG+馬利蘭（Busulfan，BU）+CTX。③臍血移植應(yīng)用利妥昔單克隆抗體+阿糖胞苷（cytarabine，Ara-c）+FLU+CTX方案;三種方案具體劑量如下：r-ATG： 2.5 mg/（kg·d），共4 d;CTX：50 mg/（kg·d），共4 d;利妥昔單克隆抗體375 mg/（m2·次），使用1～2次;FLU：40 mg/（m2·d）2～5 d;Ara-c：2 g/（m2·d），共2 d，BU：0.8 mg/（kg·d），共4 d。采用聯(lián)合應(yīng)用鈣調(diào)蛋白拮抗劑+霉酚酸酯+短程甲氨蝶呤方案預(yù)防及治療移植物抗宿主?。╣raft versus host disease ，GVHD）。

1.2.3輔助治療 ?患兒治療在層流病房或凈化帳進(jìn)行，并給予紅細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞刺激因子等支持。

1.3隨訪 ?隨訪截止2018 年 2月 11日，共隨訪4～69個(gè)月，內(nèi)容包括：患兒生存狀態(tài)、治療時(shí)及治療后發(fā)生感染、GVHD、類過(guò)敏反應(yīng)、血清病樣反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) ?比較患兒治療期間及治療后不良反應(yīng)指標(biāo)：①感染類型、部位及診斷依據(jù);②HSCT后GVHD發(fā)生情況及嚴(yán)重程度;③r-ATG/p-ALG使用時(shí)類過(guò)敏反應(yīng)及使用后血清病樣反應(yīng)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①患兒治療中及治療后血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性指標(biāo)，影像學(xué)表現(xiàn)陽(yáng)性及臨床體格檢查顯示存在感染;②HSCT后100 d以內(nèi)發(fā)生皮疹、肝臟、腸道、肺臟等排異反應(yīng)為aGVHD，100 d以上為cGVHD，并根據(jù)受累器官嚴(yán)重程度分為Ⅰ～Ⅳ度;r-ATG/p-ALG用藥時(shí)排除感染的發(fā)熱、皮疹、嗆咳、關(guān)節(jié)腫痛等為類過(guò)敏反應(yīng)，用藥7～10 d后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、關(guān)節(jié)積液、骨質(zhì)損害等為血清病樣反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ?數(shù)據(jù)使用SPSS 24.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料使用[n（%）]進(jìn)行描述，采用？字2檢驗(yàn)，P<0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者感染情況表現(xiàn)比較 ?治療后HSCT組感染發(fā)生率總體較IST組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其中HSCT組皰疹病毒感染發(fā)生率較IST組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組膿毒血癥、肺部感染及真菌感染發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 HSCT組不同供體狀態(tài)GVHD發(fā)生率的比較 ?HSCT組中，非MSD治療與MSD治療其Ⅰ度aGVHD發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）; 非MSD治療較MSD治療發(fā)生Ⅱ度及以上aGVHD、cGVHD的發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

2.3 IST治療組兩種藥物主要不良反應(yīng)比較 ?83例IST患兒中，51例使用r-ATG，32例使用p-ALG。藥物應(yīng)用時(shí)主要不良反應(yīng)為類過(guò)敏反應(yīng)，使用r-ATG類過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率高于p-ALG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;藥物應(yīng)用后主要不良反應(yīng)為血清病樣反應(yīng)，兩種藥物血清病樣反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3討論

再生障礙性貧血是一種自身免疫功能異常導(dǎo)致的骨髓造血功能衰竭性疾病，其發(fā)病原因可能與各種未知病因所致的T細(xì)胞功能異常和骨髓造血組織免疫損傷有關(guān)。無(wú)論使用哪種治療方法，最終治療的目的是恢復(fù)骨髓造血功能[5]。

感染是SAA治療期間主要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果的主要因素之一。采用IST治療可顯著清除人外周血淋巴細(xì)胞起治療作用，但此刻治療破壞白細(xì)胞導(dǎo)致粒細(xì)胞進(jìn)一步下降，國(guó)內(nèi)陶曉虹等有報(bào)道[6]顯示其感染發(fā)生率為50%左右，其中主要為血液及呼吸道感染，但因各中心治療環(huán)境及預(yù)防措施不同，感染情況存在差異，本研究中IST患兒感染發(fā)生率為35.92%，這可能與我們凈化帳及層流病房的應(yīng)用、嚴(yán)格地消毒隔離措施有關(guān)。HSCT治療前需給予預(yù)處理清髓，其后期免疫重建需要的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年甚至數(shù)年，在此期間也容易產(chǎn)生嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染;本研究HSCT治療感染發(fā)生率高于IST治療組，且主要為血液感染，其中皰疹病毒感染率高于IST組。感染是導(dǎo)致植入失敗、免疫功能重建失敗的主要因素之一，盡管SAA治療指南[2]建議HSCT為首選方案，但治療期間感染的發(fā)生也應(yīng)該給予重點(diǎn)關(guān)注， 適當(dāng)給予合理的防治措施尤為重要。目前針對(duì)AA患兒預(yù)防性應(yīng)用抗生素的安全性和有效性的對(duì)照研究報(bào)道較少，但國(guó)內(nèi)SAA兒童診療建議對(duì)積極控制感染的必要性是肯定的[3]。結(jié)合中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南[7]，當(dāng)AA治療后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L時(shí)，需預(yù)防性口服抗真菌藥物;當(dāng)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時(shí)，發(fā)熱超過(guò)1 h或血象恢復(fù)后感染超過(guò)48 h應(yīng)該應(yīng)用抗菌藥物，在感染超過(guò)96 h并具有影像學(xué)和臨床表現(xiàn)者，應(yīng)進(jìn)行抗真菌治療。

GVHD也是接受HSCT治療患兒主要的并發(fā)癥，是導(dǎo)致移植治療失敗的一個(gè)重要原因。GVHD的防治是目前研究的熱點(diǎn)，為顯著降低GVHD發(fā)生率，歐洲骨髓移植協(xié)作組重型再生障礙性貧血工作組[8]及我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液組[3]均將MSD-HSCT為首選治療方案，本研究中采用非MSD治療的患兒發(fā)生Ⅱ度及以上aGVHD、cGVHD比例與采用MSD治療的患兒比較有差異顯著，故HSCT治療選擇合適的供體尤為重要。IST治療需重視類過(guò)敏反應(yīng)，國(guó)內(nèi)有報(bào)道r-ATG治療兒童AA類過(guò)敏反應(yīng)為34.4%[9]，本研究中r-ATG發(fā)生率（50.98%）高于p-ALG發(fā)生率（25.00%），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;國(guó)內(nèi)也有報(bào)道顯示使用r-ATG或p-ALG治療SAA發(fā)生血清病反應(yīng)比例無(wú)顯著差異，一般為52.0%～68.0%[10];本研究發(fā)生血清病樣反應(yīng)r-ATG組比例為62.74%，p-ALG組比例59.38%，兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，隨診治療技術(shù)的提高治療技術(shù)已相對(duì)成熟，但為提高SAA患兒長(zhǎng)期生存質(zhì)量，治療過(guò)程中需重視不良反應(yīng)，尤其高度重視防治感染，在治療方案的選擇時(shí)建議考慮; 選擇HSCT治療時(shí)應(yīng)注意盡量選擇MSD作為供體，減少GVHD發(fā)生率;IST組治療時(shí)r-ATG、p-ALG導(dǎo)致的類過(guò)敏反應(yīng)、血清病樣反應(yīng)需注意防治。

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收稿日期：2018-12-12;修回日期：2018-12-20

編輯/肖婷婷