季潔如 陳勝良

上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科1(201200)

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所2

功能性胃腸病(functional gastrointestinal dis-orders, FGIDs)是指以胃腸道癥狀為主要表現(xiàn)和臨床處置目標，經(jīng)常規(guī)檢查(實驗室和消化道內(nèi)鏡檢查)未發(fā)現(xiàn)能確切解釋癥狀病因的一類疾病。隨著社會變革以及人類生存環(huán)境和生活行為的變化，F(xiàn)GIDs的患病率和就診率呈現(xiàn)升高趨勢[1]。目前，F(xiàn)GIDs在健康人群和就診患者中均很常見，西方國家報道其患病率可高達40%[2]。FGIDs的癥狀或遷延不愈，或反復發(fā)作，對患者的生活質(zhì)量乃至社會生產(chǎn)力造成較大影響。故難治性FGIDs一直是消化?？婆R床治療領域較為重要的挑戰(zhàn)之一。個體化分析癥狀產(chǎn)生機制，把握可干預的處置靶點，恰當選擇治療藥物，是提升難治性FGIDs處置水平的關鍵。

概括FGIDs癥狀產(chǎn)生機制的研究進展，目前除對兩大傳統(tǒng)核心機制，即胃腸運動紊亂和內(nèi)臟高敏感反應有了不少新的理解和思考外，還發(fā)現(xiàn)在這兩大機制的上游，或存在多個可干預的治療靶點。這些發(fā)現(xiàn)得益于“腸-腦互動”和“腸道微生態(tài)”研究的進展，啟發(fā)研究者運用心身消化整體醫(yī)學思維來思考精神心理因素、腸道環(huán)境、黏膜炎癥以及神經(jīng)體液調(diào)控紊亂在FGIDs癥狀發(fā)病機制中的關鍵作用，利用其中可干預的靶點，選擇合適的治療藥物，提升難治性FGIDs的處置水平。

一、FGIDs胃腸運動紊亂的機制和處置新理念

1. 食管運動紊亂：食管上1/3段為骨骼肌，下1/3段為平滑肌，中段為骨骼肌與平滑肌交錯。骨骼肌部分受舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)支配實現(xiàn)吞咽運動，上、下食管括約肌和平滑肌部分由迷走神經(jīng)的交感和副交感神經(jīng)支配，直接發(fā)揮作用的神經(jīng)遞質(zhì)包括內(nèi)臟神經(jīng)的乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)以及換能后的一氧化氮(nitric oxide, NO)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)等。

常見的食管運動紊亂主要指括約肌和平滑肌運動紊亂，表現(xiàn)為食管體部遠端痙攣(胡桃夾食管)、收縮降低(蠕動缺乏)和下食管括約肌靜息壓力增高(賁門失弛緩癥)或降低(胃食管反流)。這些運動紊亂的成因尚不清楚[3]。Rome Ⅳ FGIDs(腸-腦互動異常)在總結腸-腦互動相關文獻的基礎上指出，運動紊亂或與復雜原因的中樞/外周神經(jīng)功能紊亂有關[1]。精神心理因素參與食管運動紊亂的機制仍不清楚，但臨床上可以觀察到，激惹焦慮的情緒反應多與食管體部運動增加和括約肌靜息壓力降低有關，而壓抑抑郁的情緒反應與食管體部運動缺乏和括約肌壓力增高相關。這些認識對于選擇合適的中樞神經(jīng)藥物治療與不同類型食管運動紊亂相關的臨床問題具有重要提示作用[4]。例如，對于食管體部痙攣性疾病和下食管括約肌過度松弛引起的胃食管反流，可嘗試選用抗焦慮或具有鎮(zhèn)靜作用的中樞神經(jīng)遞質(zhì)藥物，常用藥物包括鎮(zhèn)靜藥和具有抗焦慮作用的抗抑郁藥，如選擇性5-羥色 胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)中的氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭(或艾司西酞普蘭)，5-HT受體拮抗/再攝取抑制劑(serotonin receptor antagonist/reuptake inhibitor, SARI)曲唑酮，以及苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥等；而對于食管體部運動缺乏以及下食管括約肌失弛緩的賁門失弛緩癥，可嘗試選擇以抗抑郁作用為主的抗抑郁藥，如SSRIs中的氟西汀、舍曲林等。鑒于消化專科處置的目標主要是食管運動紊亂而非中樞神經(jīng)問題，此類藥物的使用宜選擇小劑量、短療程，與患者溝通時著重其外周作用效應，有助于提升患者依從性，減少用藥初期的不良反應[5]。具體的療效特點、劑量、療程規(guī)律仍需長期觀察研究。

目前常用的胃腸動力藥物對食管運動的作用已較為明確。多巴胺D2受體拮抗劑能增加下食管括約肌張力，或具有抗胃食管反流作用。目前在我國上市的胃腸動力藥物中，具有此類作用的藥物有甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、西尼必利。5-HT4受體激動劑能增加食管體部平滑肌運動，改善食管對反流物的清除能力[6]，具有此類作用的促動力藥有莫沙必利、普蘆卡必利、西尼必利等，而既往有此類作用的藥物西沙必利、替加色羅已因心血管安全方面的原因退市。

2. 胃-十二指腸運動紊亂：胃-十二指腸運動紊亂被認為是消化不良癥狀產(chǎn)生的重要機制之一[7]。受到關注的胃-十二指腸運動紊亂包括[7]：①胃底容受性舒張障礙，被認為與早飽癥狀有關，病因不詳，或與精神應激等中樞因素有關。②胃體、胃竇收縮缺乏或張力降低，與胃排空減慢或餐后食糜在胃內(nèi)分布異常有關，臨床上與餐后飽脹、上腹痛等癥狀有關。③幽門和十二指腸近端張力增高，可致胃排空阻力增高，或與胃排空障礙有關。多巴胺D2受體拮抗劑或能增加胃底舒張的順應性，同時增加胃竇平滑肌收縮，促進幽門舒張，增加胃排空效率。5-HT4受體激動劑能增加胃平滑肌運動。平滑肌陽離子通道拮抗劑如曲美布汀，既能阻斷K+、Ca2+離子通道，降低平滑肌細胞膜靜息電位絕對值，提高其興奮性，又能阻斷Ca2+內(nèi)流，減少平滑肌細胞內(nèi)Ca2+含量，降低平滑肌細胞的收縮張力，從而具有解痙作用，發(fā)揮所謂的“雙向”調(diào)節(jié)作用。

關于中樞神經(jīng)藥物對胃運動紊亂的影響，應著重考慮其外周直接作用。故以胃-十二指腸運動紊亂為治療目標時，宜選擇小劑量、短療程，以神經(jīng)遞質(zhì)對胃十二指腸平滑肌運動的直接調(diào)控機制作為選擇藥物的理論依據(jù)[5]。對于存在明顯精神心理障礙表現(xiàn)，需將之與運動紊亂同時作為處置目標的患者，則應依據(jù)精神心理障礙的表現(xiàn)類型選擇適合的中樞神經(jīng)藥物，遵照精神專科的用藥劑量和療程使用。

3. 十二指腸-Oddi括約肌運動紊亂：膽胰管系統(tǒng)通過Oddi括約肌與十二指腸腔相通，十二指腸平滑肌與Oddi括約肌交錯連接，十二指腸蠕動與Oddi括約肌的開放協(xié)調(diào)一致[4,7]。生理狀態(tài)下，餐后十二指腸持續(xù)的分節(jié)運動伴隨Oddi括約肌的開放，十二指腸腔內(nèi)食糜與膽汁酸和消化酶混合，在十二指腸內(nèi)實現(xiàn)消化吸收過程；空腹狀態(tài)下，十二指腸以移行性復合運動波(migrating motor complex, MMC)的形式進行規(guī)律、間斷的高振幅蠕動，Oddi括約肌保持關閉，十二指腸腔內(nèi)膽汁酸暴露減少，腸內(nèi)容物被清除。病理狀態(tài)下(進食節(jié)律紊亂、胃排空紊亂、十二指腸黏膜炎癥、小腸內(nèi)細菌過度生長、Oddi括約肌功能紊亂等)，十二指腸蠕動增加導致Oddi括約肌不適當?shù)亻_放，增加腸腔內(nèi)膽汁酸暴露，造成或加重胃(甚至食管)內(nèi)膽汁反流，同時導致餐后消化酶相對不足，消化效率降低。過度的十二指腸運動造成腸-膽道反流，或與膽道、胰腺炎癥有關。而十二指腸運動缺乏可影響Oddi括約肌的開放，在十二指腸淤滯的同時，伴隨出現(xiàn)膽道淤滯。針對與十二指腸蠕動增加、Oddi括約肌不適當開放有關的臨床問題應用胃腸動力藥物時，宜選用多巴胺D2受體拮抗劑和(或)局部釋放的Ca2+通道拮抗劑。體液途徑作用的Ca2+通道拮抗劑以及其他作用機制的平滑肌解痙藥物亦有應用空間。對于與十二指腸運動缺乏伴Oddi括約肌弛緩不良、膽道內(nèi)壓力升高相關的臨床問題，可考慮使用5-HT4受體激動劑。精神心理因素易通過自主神經(jīng)系統(tǒng)影響十二指腸-Oddi括約肌的協(xié)調(diào)運動。易激惹的情緒反應可提高交感神經(jīng)興奮性，增加十二指腸在消化間期(空腹狀態(tài))的運動，造成Oddi括約肌不適當開放，增加十二指腸腔內(nèi)膽汁酸暴露，或與胃(包括食管)內(nèi)膽汁反流相關臨床問題有關。抑制性情緒反應常有副交感神經(jīng)張力增加，十二指腸蠕動減少，造成Oddi括約肌協(xié)調(diào)開放障礙，與十二指腸淤滯和膽道系統(tǒng)壓力增高有關。故具有鎮(zhèn)靜-抗焦慮作用的中樞神經(jīng)藥物可通過降低交感神經(jīng)興奮性減少十二指腸運動，協(xié)調(diào)空腹狀態(tài)下的十二指腸-Oddi括約肌運動狀態(tài)，有助于提升膽汁反流、膽道炎癥等臨床問題的處置水平。而具有提升精神活性作用的抗抑郁藥或能增加十二指腸蠕動，降低Oddi括約肌張力，釋放膽道系統(tǒng)壓力，有助于治療膽道淤滯相關臨床問題，特別是不明原因的慢性膽胰疾病[4]。值得注意的是，抗抑郁藥如SSRIs提高5-HT水平，經(jīng)由平滑肌5-HT4受體增加十二指腸平滑肌運動，這種直接的外周作用，是消化專科使用此類藥物的主要作用形式[5]，也是消化?？朴盟巹┝?、療程不同于精神?？频睦碛伤?。

4. 結腸運動紊亂：結腸運動紊亂是遠端腸道癥狀如腹痛、腹脹、脹氣、腹瀉、便秘等的重要發(fā)病機制。結腸運動是在腸固有神經(jīng)的支配下，小腸運動的延續(xù)，受腔內(nèi)因素(物理性、化學性)和黏膜炎癥產(chǎn)物(神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素、代謝產(chǎn)物、炎癥因子等)影響[8]。癥狀與運動紊亂之間的相關性較差。除與內(nèi)臟高敏感因素有關外，一般認為腹痛、腹脹還與平滑肌運動增加(痙攣)有關。但腹瀉和便秘并不能簡單推斷平滑肌運動狀態(tài)，即不能根據(jù)癥狀特征確定結腸運動紊亂的狀態(tài)，因此也無法僅憑癥狀分析獲得恰當選擇胃腸動力藥物的足夠信息。

根據(jù)糞便性狀判斷結腸運動狀態(tài)是較為可靠且簡便的方法[9]。Bristol分級5～7型提示結腸傳輸效率高，選擇減慢傳導的胃腸動力藥物或有利于改善相關癥狀；1～2型提示結腸慢傳輸，選擇改善傳輸?shù)乃幬锘驅(qū)Ω纳婆R床癥狀有益。腸道傳輸是環(huán)肌與縱肌運動共同作用的結果。胃腸動力藥物中，5-HT4受體激動劑可激動平滑肌叢神經(jīng)的5-HT4受體，使該處神經(jīng)末梢釋放Ach，增加平滑肌運動[10]。縱肌叢神經(jīng)末梢的5-HT4受體分布多于環(huán)肌叢神經(jīng)末梢，故隨著藥物劑量的增加，5-HT4受體激動劑對縱肌的粗運動作用強于環(huán)肌，總體效應為改善傳輸[11]。其他作用機制、無差別改變Ach濃度的促進平滑肌運動藥物，對環(huán)肌和縱肌粗收縮的作用不存在差異。局部釋放的Ca2+通道拮抗劑在腸腔內(nèi)釋放，向腸壁滲透時首先作用于位于腸腔側(cè)的環(huán)肌，故在改善癥狀(解痙、止痛、消脹)的同時，總體效應是有利于降低腸腔內(nèi)容物通過阻力，改善通過效率。經(jīng)體循環(huán)途徑作用的Ca2+通道拮抗劑對環(huán)肌和縱肌的解痙作用不存在差異。因此，對于糞便干硬患者宜選用促動力藥，伴有平滑肌痙攣相關癥狀者可考慮合并使用局部釋放的Ca2+通道拮抗劑；稀便患者可選用各種作用途徑的解痙劑。

二、內(nèi)臟高敏感的成因和處置新理念

胃腸道內(nèi)臟高敏感反應是FGIDs癥狀產(chǎn)生的又一核心機制[12]，指胃腸道接受閾下傷害性刺激即產(chǎn)生引發(fā)癥狀的敏感反應。這一現(xiàn)象的病因和發(fā)病機制既有中樞神經(jīng)功能改變，又有外周神經(jīng)因素參與。中樞方面，精神心理應激或其他原因引發(fā)的大腦皮層等功能改變，可干擾或抑制中腦原先按固有興奮性發(fā)揮止痛作用的核團的工作狀態(tài)，這些核團的興奮性受到抑制后，對脊髓下行疼痛反應通路的抑制水平降低[13-14]。外周方面，有迷走和脊髓兩條神經(jīng)通路影響慢性疼痛感知和反應穩(wěn)態(tài)。外周(包括胃腸道)炎癥環(huán)境中的刺激因子(神經(jīng)遞質(zhì)、化學物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、肽類激素、炎癥因子)刺激感覺神經(jīng)末梢，易化脊髓背角感覺神經(jīng)纖維出入信號機制，放大對刺激信息的感受。胃腸道傷害性刺激因子可慢性消耗和削弱迷走傳入神經(jīng)對中樞疼痛反應通路的抑制效應[15-16]。神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物可作用于中樞和外周神經(jīng)對疼痛的調(diào)控機制，有助于減輕或消除FGIDs的內(nèi)臟高敏感癥狀。此類藥物在中樞發(fā)揮作用的機制是升高突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)濃度，反饋性引起突觸后膜(也包括前膜)相關受體的再平衡，實現(xiàn)有利于恢復生理狀態(tài)下疼痛調(diào)控的穩(wěn)態(tài)水平；外周作用則主要是神經(jīng)遞質(zhì)的直接作用，以及發(fā)揮改善器官功能或炎癥反應等相關微環(huán)境的間接作用。故應針對患者的個體化發(fā)病機制，既要考慮中樞作用，也要細致考慮外周作用，選擇適合的藥物種類、劑量和療程。針對中樞的機制建議按精神?？仆扑]的藥物種類選擇治療方案、劑量和療程。針對外周的機制應按外周作用機制選用合理的藥物種類，并選擇小劑量、短療程[5]。

參與胃腸道內(nèi)臟高敏感反應機制的局部因素還包括胃腸道自身環(huán)境和腸固有神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控異常。以下例舉幾個目前不太為臨床所重視的觀點。在胃酸相關FGIDs內(nèi)臟高敏感反應的形成機制中，幾類重要的感覺神經(jīng)受體的敏感性受pH環(huán)境影響[17]。如辣椒素受體(TRPV1)、ATP受體(P2X)、腺苷受體(A1、A2a)和5-HT受體(5-HT3)，在pH<5.5的環(huán)境中敏感性升高。這就提示針對酸相關癥狀，抑酸分泌治療必須達標(24 h內(nèi)需有超過18 h的時間pH值控制在5.5以下)。筆者團隊的研究還顯示，膽汁酸可提高內(nèi)臟高敏感反應程度，且膽汁酸在pH<3的環(huán)境中對黏膜表面黏液的洗脫作用加劇。適當?shù)尼槍π蕴幹?，有利于減輕胃腸道內(nèi)臟高敏感反應癥狀[18]。胃-結腸感覺和運動反射是腸固有神經(jīng)內(nèi)部的反射調(diào)控現(xiàn)象，該反射機制敏感與餐后不能控制的即刻排便以及與進餐有關的遠端腸道癥狀存在內(nèi)在聯(lián)系，抑酸治療(質(zhì)子泵抑制劑或組胺H2受體拮抗劑)有良好的療效[19]。

三、腸道環(huán)境與胃腸運動紊亂和內(nèi)臟高敏感

近年來關于腸道微生態(tài)的研究成果進一步加深和完善了腸道微環(huán)境改變參與胃腸道自身以及通過“腸-腦互動”機制參與全身各系統(tǒng)功能調(diào)控的機制。其中“腸-腦互動”調(diào)節(jié)機制可大致概括為以下過程[19-20]：上端小腸是食物消化吸收的主要部位，前述胃-十二指腸-Oddi括約肌運動紊亂致食糜在腸道中的推進與積聚關系紊亂，造成近端小腸內(nèi)食糜與消化酶混合比例改變，影響食物消化吸收效率。未被充分消化吸收的營養(yǎng)成分被輸送至結腸，腸道微生物因底物增加而增加并發(fā)生菌種構成比改變。在各種因素的影響下，宿主抗感染炎癥反應或偏離正常范圍，腸腔內(nèi)各種活性受體液/神經(jīng)調(diào)控的成分(營養(yǎng)代謝產(chǎn)物、微生物代謝產(chǎn)物、肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子等，尤其是黏膜炎癥產(chǎn)物)在局部影響腸固有神經(jīng)對胃腸道運動和分泌功能的調(diào)控穩(wěn)態(tài)，通過體液/神經(jīng)通路引發(fā)包括腦(精神神經(jīng)功能)和胃腸道在內(nèi)的全身各系統(tǒng)功能紊亂以及炎癥相關問題。上述病理生理學機制的探討，對于改進難治性FGIDs的藥物治療策略有以下幾點啟示：①在調(diào)整攝入的飲食量和種類的基礎上，合理應用消化酶制劑；②微生態(tài)調(diào)節(jié)策略(包括微生態(tài)制劑和短暫使用局部作用的抗菌藥物)；③神經(jīng)遞質(zhì)藥物。根據(jù)各類藥物對整個“腸-腦互動”機制體系的影響機制，可大致判斷其在難治性FGIDs處置中應用的劑量和療程特點。例如，消化酶制劑主要能改變遠端腸道的營養(yǎng)物質(zhì)環(huán)境，對糞便性狀的改善作用較迅速(約2～3 d)，改善黏膜炎癥的后續(xù)調(diào)控作用一般需2～6周。微生態(tài)制劑通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境，進而改善黏膜炎癥狀態(tài)，對動力紊亂以及內(nèi)臟敏感相關神經(jīng)調(diào)控紊亂癥狀的起效時間需2～4周，6～8周達到最大治療效應，8～10周以上進入療效平臺期?？咕幬飳δc道微生態(tài)的影響最快，起效迅速，但由于其具有導致更嚴重微生態(tài)紊亂的風險，一般療程不宜超過3～5 d。上文已述，神經(jīng)遞質(zhì)藥物作用于“腸-腦互動”機制是通過中樞/外周神經(jīng)相關作用糾正內(nèi)臟疼痛反應高敏感狀態(tài)、調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫炎癥反應、影響胃腸運動、分泌和感覺功能[4-5,21-23]。中樞神經(jīng)相關的作用起效較慢，一般為2～6周，6～8周達到最大治療效應；外周作用起效較快，約為1～2周，2～4周達到最大治療效應[4-5,22]。

四、總結與展望

全面分析發(fā)病機制并抓住個體化關鍵環(huán)節(jié)，是提升難治性FGIDs藥物治療水平的必由之路。針對難治性FGIDs，既要正確剖析胃腸動力紊亂和內(nèi)臟高敏感反應的臨床特點，精準選擇、更恰當?shù)厥褂谩肮沧R”、“指南”推薦的藥物，又要結合機制研究(特別是“腸-腦互動”機制)前沿，追溯兩大發(fā)病機制之間的聯(lián)系，善于應用改善腸道環(huán)境、降低黏膜炎癥反應程度的藥物，特別是在心身消化整體醫(yī)學思維的指導下應用神經(jīng)遞質(zhì)藥物[18,22]。與所有專業(yè)領域的學術進展一樣，難治性FGIDs藥物處置能力的提升，也是一個不斷“探索實踐-總結提高”的螺旋上升過程[4]。