劉 佳，楊 鈞綜述 賈曉煒審校

亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱：甲減)是指臨床上無(wú)或僅有少許甲減癥狀，血清游離甲狀腺素(FT4)水平正常、促甲狀腺激素(TSH)水平升高的一類疾病。TSH水平和人種、年齡、性別等因素相關(guān)，不同研究報(bào)道的亞臨床甲減的患病率為5%～10%，但在65歲以上的老年人群中，亞臨床甲減的患病率達(dá)8%～18%，女性患病率高于男性[1, 2]。亞臨床甲減是老年人常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了大量關(guān)于老年亞臨床甲減和不良臨床事件的相關(guān)性研究，以期明確是否需要甲狀腺激素替代治療，以改善生活質(zhì)量及預(yù)后，目前研究結(jié)果仍存在一定爭(zhēng)議。

1 與心血管系統(tǒng)疾病的關(guān)系

1.1 影響心血管系統(tǒng)的合理性 甲狀腺激素對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)系統(tǒng)均有影響。甲狀腺激素不僅能調(diào)控編碼心肌細(xì)胞蛋白的肌凝蛋白重鏈基因[3, 4]，還能誘導(dǎo)肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶的產(chǎn)生并降低其抑制劑受磷蛋白的表達(dá)[5]。因此，甲狀腺功能減退可通過(guò)延長(zhǎng)等容收縮期降低心臟輸出量，導(dǎo)致心臟早期損害。在亞臨床甲減的患者中也存在此種效應(yīng)，通過(guò)降低前負(fù)荷和增加后負(fù)荷導(dǎo)致心臟輸出量減低[6]。類似的功能改變也在老年人群中被發(fā)現(xiàn)，所以亞臨床甲減可加重年齡相關(guān)的心臟衰弱過(guò)程導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展，但是甲狀腺功能減低的心臟的改變通過(guò)口服左旋甲狀腺素治療通常是可逆的[7]。甲狀腺激素同時(shí)影響血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞功能，導(dǎo)致血管緊張度減低。在離體試驗(yàn)中，T3促進(jìn)平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生NO，說(shuō)明T3對(duì)于血管有直接作用[3]。Dardano等[8]發(fā)現(xiàn)，TSH可能通過(guò)產(chǎn)生低級(jí)別的炎性因子和降低NO活性影響血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張，因此TSH可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，并通過(guò)心肌和血管層面因素影響心血管系統(tǒng)，包括導(dǎo)致心力衰竭、冠心病等[9]。上述改變與衰老導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)改變有部分相似之處，因此想?yún)^(qū)分心血管改變是因?yàn)樗ダ线€是因?yàn)閬喤R床甲減存在一定的困難。

1.2 對(duì)心血管系統(tǒng)影響的臨床研究證據(jù) 國(guó)內(nèi)外大量關(guān)于亞臨床甲減和心血管事件的回顧性或前瞻性研究，可能因?yàn)檠芯咳巳?、年齡范圍、TSH水平、隨訪時(shí)間等不同，研究結(jié)果仍存在一定爭(zhēng)議。Rodondi等[10]對(duì)3044例65歲以上的老年患者進(jìn)行研究，在12年隨訪之后，TSH>10 mU/L的個(gè)體較TSH正常的個(gè)體心力衰竭的發(fā)病率明顯增加，但TSH在(4.5～9.9)mU/L的個(gè)體心力衰竭發(fā)病率并沒(méi)有增高。同樣，在一項(xiàng)納入5316例高齡患者(70～82歲)的研究中，心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)只在TSH>10 mU/L的人群中3.2年的隨訪后有增加[11]。Lindeman等[12]的研究中表明，65歲以上人群中TSH>10 mU/L組較TSH正常組冠心病發(fā)病率顯著增加。然而，還有研究表明輕度的TSH增加(<10 mU/L)與急性心力衰竭后全因死亡率增加相關(guān)[13]。一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)2730例70～79歲患者隨訪4年，血清TSH 7～10 mU/L的人群中心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(HR 2.58, 95%CI: 1.19～5.60)，但心血管疾病和死亡率未增高[14]。上述研究顯示，在老年亞臨床甲減人群中，TSH水平大于10 mU/L時(shí)心血管事件的發(fā)病率增高，但對(duì)于TSH水平輕度升高是否和心血管事件相關(guān)存在爭(zhēng)議。

然而，與上述研究相反，一些研究發(fā)現(xiàn)，老年亞臨床甲減與心血管事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。在一項(xiàng)研究中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TSH水平，發(fā)現(xiàn)TSH水平在(5～8)mU/L并未增加老年住院患者心力衰竭發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(HR 1.23, 95%CI: 0.96～1.56)[15]。Hyland等[16]在一項(xiàng)納入4863例大于65歲的老年患者的研究中，也未發(fā)現(xiàn)一過(guò)性或持續(xù)性的亞臨床甲減與冠心病和心血管事件死亡之間的相關(guān)性，并且即使對(duì)TSH水平進(jìn)行分層也并未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。另一項(xiàng)前瞻性研究納入1587名社區(qū)老年人(大于65歲)，并未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減和心血管事件或全因死亡率的相關(guān)性[17]。在Grossman等[18]的病例對(duì)照研究中，65歲以上TSH<10 mU/L的老年人群應(yīng)用左旋甲狀腺素治療與死亡率增加顯著相關(guān)。目前仍缺乏關(guān)于甲狀腺激素替代治療后老年人群中亞臨床甲減患者的心血管獲益的大型隨機(jī)對(duì)照研究。

2 與老年人群認(rèn)知功能的關(guān)系

2.1 合理性 甲狀腺激素參與髓鞘形成和神經(jīng)/膠質(zhì)細(xì)胞分化過(guò)程中的基因的轉(zhuǎn)錄，并有利于突觸的發(fā)生、神經(jīng)元的遷移[19]，還能通過(guò)影響激素轉(zhuǎn)運(yùn)、脫碘和特定核受體的相互作用實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。動(dòng)物模型研究表明，甲狀腺激素缺乏可影響海馬系統(tǒng)從而影響認(rèn)知功能，亞臨床甲減影響了小鼠海馬系統(tǒng)磷酸化ERK1/2的表達(dá)從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[20]。阿爾茲海默病的主要特征是淀粉樣蛋白聚集在大腦中的病理沉積，這是由淀粉樣蛋白前體蛋白衍生而來(lái)的，而實(shí)驗(yàn)室研究表明T3抑制神經(jīng)元細(xì)胞和小鼠腦中的淀粉樣蛋白前體蛋白的基因表達(dá)。甲狀腺激素對(duì)于正常的神經(jīng)系統(tǒng)、認(rèn)知、行為發(fā)展有重要作用。

2.2 臨床研究證據(jù) 雖然有大量關(guān)于甲狀腺影響認(rèn)知功能的臨床研究，但目前仍未得到一致的結(jié)論。一項(xiàng)在印度人群進(jìn)行的研究中納入平均年齡75歲的人群，研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的人群和亞臨床甲減人群認(rèn)知功能(MMSE評(píng)分)有顯示的臨床差異[21]。一項(xiàng)納入13個(gè)研究的Meta分析顯示，在小于75歲的人群中亞臨床甲減和認(rèn)知功能減退有顯著相關(guān)，但對(duì)65歲以上人群進(jìn)行二次Meta分析卻未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性[22]。同樣，Resta等[23]在意大利人群中(平均年齡74歲)進(jìn)行的研究，未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減和認(rèn)知功能減退(MMSE評(píng)分)的相關(guān)性。同樣，Akintola等[24]對(duì)于60歲以上人群中亞臨床甲減和認(rèn)知功能的Meta分析表明，在社區(qū)居住相對(duì)健康的老年人群亞臨床甲減和認(rèn)知功能減退無(wú)相關(guān)。上述研究結(jié)論的不一致性，究其原因，除了與研究方法、研究人群、年齡范圍、TSH水平等相關(guān)外，因?yàn)檎J(rèn)知功能受到的影響因素較多包括社會(huì)因素(工作、家庭環(huán)境等)、生活方式、伴隨疾病、教育背景等，上述因素在解讀亞臨床甲減對(duì)于認(rèn)知功能的影響時(shí)均應(yīng)考慮在內(nèi)。

3 與老年人群衰老及生活質(zhì)量的關(guān)系

衰弱是指因?yàn)槎嗥鞴偕砉δ艿南陆祵?dǎo)致機(jī)體對(duì)壓力、應(yīng)激的易感性，最終使機(jī)體保持穩(wěn)態(tài)的能力下降。Fried’s等[25, 26]對(duì)衰弱的定義及對(duì)其量化后主要包括：(1)非故意的體重下降，在過(guò)去1年自我報(bào)告非故意體重下降≥5 kg；(2)體力活動(dòng)能力下降；(3)虛弱，嘗試3次中最好的握力低于Fried等通過(guò)性別、BMI校正的切點(diǎn)；(4)疲憊，對(duì)于“你感覺(jué)精力充沛么”的問(wèn)題為否定回答；(5)步行緩慢，采用平常步幅行走4 m最短的時(shí)間低于性別和BMI特異的切點(diǎn)。而有研究報(bào)道亞臨床甲減和低級(jí)別炎性反應(yīng)相關(guān)，而后者可導(dǎo)致衰弱，所以推測(cè)亞臨床甲減與老年人群衰弱相關(guān)，隨之進(jìn)行了相關(guān)的臨床研究。Veronese等[27]在2571名大于65歲老年人中進(jìn)行了橫斷面研究，并對(duì)1732名進(jìn)行隨訪，平均隨訪時(shí)間4.4年，研究發(fā)現(xiàn)男性TSH水平高和女性TSH水平低與增加的衰弱風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。而Yeap等[28]在70～89歲社區(qū)老年人進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，TSH和衰弱未見(jiàn)相關(guān)性，F(xiàn)T4水平高是老年人衰弱的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Stott等[29]在2017年的發(fā)表隨機(jī)、雙盲、平行分組試驗(yàn)，采用左旋甲狀腺素和安慰劑對(duì)照的研究，旨在探索是否左旋甲狀腺素在亞臨床甲減的老年人群中存在臨床獲益，主要評(píng)價(jià)左旋甲狀腺激素治療后甲狀腺功能減退評(píng)分和疲勞度評(píng)分，研究發(fā)現(xiàn)，1年后評(píng)分甲狀腺功能減退評(píng)分和疲勞度評(píng)分兩組并無(wú)顯著差異，研究結(jié)論是老年亞臨床甲減人群中左旋甲狀腺激素的替代治療在改善癥狀方面無(wú)獲益。

所以，雖然亞臨床甲減和衰弱在老年人群中發(fā)病率均很高，有研究者試圖證明TSH水平可作為衰弱的生物標(biāo)志物，但目前沒(méi)有充分的臨床研究證據(jù)證明二者的相關(guān)性，而甲狀腺激素替代治療對(duì)于相關(guān)癥狀改善方面無(wú)獲益。

4 早期篩查和治療現(xiàn)狀

雖然老年人群中亞臨床甲減發(fā)病率高，且老年人群亞臨床甲減與心血管事件、認(rèn)知功能減退有一定的相關(guān)性，但應(yīng)用甲狀腺激素替代治療是否能改善臨床結(jié)局尚有一定爭(zhēng)議，因此，在老年人群中篩查甲狀腺功能的必要性尚缺乏研究證據(jù)[1]，且目前對(duì)于老年亞臨床甲減的治療尚有爭(zhēng)議。Den Elzen等[30]2015年發(fā)表了關(guān)于家庭醫(yī)師對(duì)老年亞臨床甲減治療策略的調(diào)查結(jié)果，526位社區(qū)醫(yī)師參加了問(wèn)卷，來(lái)自于新西蘭、英國(guó)、荷蘭的醫(yī)師比德國(guó)、愛(ài)爾蘭、瑞士的醫(yī)師更不傾向于開(kāi)始治療。總體上而言，社區(qū)醫(yī)師對(duì)于85歲患者比70歲患者而言更傾向于不干預(yù)，該研究表明，家庭醫(yī)師目前對(duì)于亞臨床甲減的治療策略在不同的國(guó)家和不同的患者人群中有很大的差異。這種差異表明需要新的基于RCT研究的關(guān)于老年亞臨床甲減診療的國(guó)際指南。

綜上所述，亞臨床甲減是老年人群中常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，對(duì)老年人群的心血管系統(tǒng)、認(rèn)知情況、衰老的影響均有一定的生物學(xué)依據(jù)和臨床研究證據(jù)。但總體而言，對(duì)亞臨床甲減治療的心血管獲益和認(rèn)知改善尚缺乏臨床研究證據(jù)，應(yīng)用甲狀腺激素替代治療改善虛弱狀態(tài)、生活質(zhì)量方面未證明存在臨床獲益，尚缺乏關(guān)于老年亞臨床甲減篩查必要與否的研究。并且，目前各地區(qū)對(duì)于老年亞臨床甲減的治療策略均為經(jīng)驗(yàn)性治療為主，差異較大。所以在臨床實(shí)踐中考慮甲狀腺激素替代治療時(shí)需充分評(píng)估治療的收益和風(fēng)險(xiǎn)包括心律失常、骨質(zhì)疏松等，制定個(gè)體化診療方案。同時(shí)也需要進(jìn)行更大規(guī)模的RCT臨床研究以提供高質(zhì)量臨床證據(jù)。