王鈞，王璐茜，張昦昉，姚春濤，陳天焱

（吉林省藥品檢驗(yàn)所，吉林 長(zhǎng)春 130033）

1 聯(lián)苯芐唑栓

聯(lián)苯芐唑栓，生產(chǎn)單位：吉林一正藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：0.15 g/粒 ；批號(hào)：20110201、20110202、20110203，聯(lián)苯芐唑栓陰性樣品 生產(chǎn)單位：吉林一正藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：20 g。市售聯(lián)苯芐唑栓 生產(chǎn)單位：廣州白云山制藥股份有限公司 規(guī)格：0.15 g/粒 批號(hào)：S1001。

2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

家兔：雌雄兼用，體重2.0-2.5 kg。單籠飼養(yǎng)，常規(guī)飼料，不限制飲水。在試驗(yàn)室喂養(yǎng)7 天，適應(yīng)環(huán)境后用于試驗(yàn)。來(lái)源：長(zhǎng)春生物制品研究所有限責(zé)任公司；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（吉）2008-0003

3 試驗(yàn)方法

取25 只家兔稱重，隨機(jī)分為聯(lián)苯芐唑栓3 組（5 只/組）、市售聯(lián)苯芐唑栓組（5 只）、陰性對(duì)照組（5 只）。經(jīng)過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定聯(lián)苯芐唑栓組給藥量（聯(lián)苯芐唑）為0.04 g/只[1]。

給藥前將家兔仰面固定，曝露出會(huì)陰和陰道口，將光滑的大鼠灌胃針頭輕柔的插入陰道4 -5 cm 處，聯(lián)苯芐唑栓組家兔用注射器緩慢注入融化的聯(lián)苯芐唑栓0.6 ml，市售聯(lián)苯芐唑栓組按此法注入融化的市售聯(lián)苯芐唑栓0.6ml，陰性對(duì)照組按此法注入融化的陰性栓劑0.6 ml。按上述方法，每日8 -9 時(shí)給藥，使之與陰道粘膜接觸4 h，在每次去除藥物后1 小時(shí)以及再次給藥前按標(biāo)準(zhǔn)表1、表2 觀察記錄家兔外陰充血及水腫情況并進(jìn)行評(píng)分，并計(jì)算每天每只動(dòng)物平均積分[2]。

連續(xù)10 d，末次給藥后24、48、72 h 觀察家兔外陰，觀察后處死家兔。剖腹取出完整陰道，縱向切開(kāi)，用生理鹽水沖洗干凈后肉眼觀察家兔陰道粘膜是否有充血、水腫等表現(xiàn)并記錄。選取陰道的上段、中段及下段3 個(gè)部位放入10%的福爾馬林溶液中固定24 h 以上，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片、HE 染色后，光鏡下進(jìn)行組織病理學(xué)檢驗(yàn)。觀察是否出現(xiàn)粘膜細(xì)胞壞死脫落，淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞募集，血管擴(kuò)張、充血，局部滲出增加。

4 試驗(yàn)結(jié)果

4.1 肉眼觀察 給藥期間，所有家兔飲食、活動(dòng)均正常，外陰無(wú)紅腫、充血現(xiàn)象。解剖后，所有家兔陰道組織均未出現(xiàn)水腫、充血現(xiàn)象。

表1 陰道粘膜刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 陰道粘膜刺激強(qiáng)度分級(jí)

4.2 病理觀察 陰性對(duì)照組家兔陰道粘膜復(fù)層扁平上皮完整，粘膜下有大量致密結(jié)締組織、少量血管和微量炎細(xì)胞構(gòu)成真皮層，真皮層下為疏松結(jié)締組織構(gòu)成，其中有較豐富的血管。聯(lián)苯芐唑栓組陰道市售聯(lián)苯芐唑栓組家兔粘膜復(fù)層扁平上皮完整，未見(jiàn)上皮細(xì)胞變性壞死等病理性改變，粘膜下層和真皮層均未見(jiàn)病理性改變，聯(lián)苯芐唑栓組及市售聯(lián)苯芐唑栓組與陰性對(duì)照組比較無(wú)異常改變。

5 結(jié)論和討論

表3 聯(lián)苯芐唑栓多次陰道粘膜刺激性試驗(yàn)結(jié)果[n，%]

聯(lián)苯芐唑栓連續(xù)多次給藥試驗(yàn)中家兔陰道粘膜對(duì)凝膠未見(jiàn)大量炎性細(xì)胞、破損表皮等刺激因子，粘膜復(fù)層扁平上皮完整，未見(jiàn)上皮細(xì)胞變性壞死等病理性改變，粘膜下層和真皮層均未見(jiàn)病理性改變[3]。與陰性對(duì)照組及市售聯(lián)苯芐唑栓組比較并無(wú)顯著性差異?？傮w評(píng)分聯(lián)苯芐唑栓對(duì)正常陰道粘膜無(wú)刺激性。值得注意的是在陰道給藥過(guò)程中要避免人為粘膜刺激所產(chǎn)生的假陽(yáng)性情況。家兔抓取過(guò)程中盡量輕柔，避免產(chǎn)生破損影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

綜上所述，聯(lián)苯芐唑栓作為陰道制劑相對(duì)安全，用于局部給藥是一種較為安全的治療藥物。