李耕拓

關(guān)注健康和長(zhǎng)壽的人，應(yīng)該聽說過一幫“壞小子”的鼎鼎大名—自由基。什么是自由基呢？

無處不在自由基

在由原子組成的世界中有一個(gè)特別的法則：只要有兩個(gè)以上的原子組合在一起，它們的外圍電子就一定要配對(duì)；如果不能配對(duì)，它們就只得靠“掠奪”別的電子使自己變得安穩(wěn)。在化學(xué)中，這種現(xiàn)象被稱為“氧化”，這種有著不成對(duì)電子的原子或分子叫作自由基。

自由基的種類非常多，存在的空間相當(dāng)廣泛，可謂無處不在。在生物體系中遇到的自由基主要是氧自由基，通稱活性氧（ROS）。這些活躍的自由基就像社會(huì)中的未婚青年一樣，如果總也找不到理想的伴侶，就可能成為社會(huì)中的不安定因素。如果一位單身小伙子有幸遇到了另一位單身女性，并最終結(jié)為夫妻穩(wěn)定下來，后者就可以被稱為“自由基清除劑”或“抗氧化劑”了。

人體內(nèi)部就存在抗氧化劑，如性激素、輔酶Q10、超氧化物歧化酶（SOD）等酶類和維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素和硒等；其中，維生素C和維生素E被譽(yù)為“自由基清道夫”，它們具有平衡自由基或者說清除多余自由基的能力。

每個(gè)人體內(nèi)都免不了會(huì)產(chǎn)生自由基，因?yàn)槿梭w新陳代謝需要通過氧化反應(yīng)產(chǎn)生能量，這些氧化反應(yīng)就是自由基的重要來源。人體在運(yùn)動(dòng)時(shí)需要更多的能量支持，機(jī)體對(duì)氧的攝取和消耗都會(huì)增加，體內(nèi)自由基也將因此成比例增加；人體在極端不良情緒下，如憤怒、緊張、恐懼時(shí)等，也會(huì)產(chǎn)生自由基。另外，外界環(huán)境中的紫外線輻射、X射線、電磁波、酒精、藥物、空氣污染、農(nóng)藥以及吸煙等因素都會(huì)使人體產(chǎn)生更多的活性氧自由基。

總之，自由基可謂無處不在，其來源于兩個(gè)渠道：一是在機(jī)體本身氧化代謝過程中不斷產(chǎn)生；二是因環(huán)境污染、輻射和不良生活習(xí)慣等產(chǎn)生。

惹事的“壞小子”

人類生存的環(huán)境中充斥著不計(jì)其數(shù)的自由基，我們每天都要遭到自由基成千上萬次攻擊。這種攻擊的途徑是多方面的，既有來自體內(nèi)的，也有來自外界的。如炒菜時(shí)產(chǎn)生的油煙中就有自由基，家庭主婦、廚師等患肺部疾病和腫瘤的概率因而遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他人；此外，吸煙也是產(chǎn)生自由基的一大因素。自由基對(duì)人體的攻擊，既在最深層引起基因突變，又在最表層留下痕跡。

自由基對(duì)人體的損害主要有四個(gè)方面：第一，損害脂類，破壞細(xì)胞膜；第二，攻擊蛋白質(zhì)細(xì)胞，損害蛋白質(zhì)，令蛋白質(zhì)失去功能；第三，損害碳水化合物；第四，損害核酸，損傷基因，導(dǎo)致細(xì)胞變異的出現(xiàn)和蓄積。

蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物和核酸是組成生物體基本而重要的物質(zhì)。這些物質(zhì)一旦受損，生命活動(dòng)將受到威脅。自由基對(duì)生物體的危害就在于能破壞這些生物大分子，使生物體患病乃至加速衰老。此外，自由基還會(huì)使核酸突變。這是人類衰老和患病的根源。

換句話說，如果氧自由基過多或清除過慢，就會(huì)導(dǎo)致人體正常細(xì)胞和組織受損，從而引起心臟病、阿爾茲海默病、帕金森癥和腫瘤等100多種疾病，并由此影響人的健康和壽命。因此，自由基是人體疾病、衰老和死亡的啟動(dòng)劑和直接參與者，是不受歡迎的“壞小子”。

為了革除這幫“壞小子”，人們開發(fā)了一種又一種的抗氧化劑，其抗氧化力提高了幾百倍。不少人，尤其是亞健康的人和癌癥患者，日復(fù)一日地堅(jiān)持補(bǔ)充各種維生素和微量元素。他們認(rèn)定，“大量補(bǔ)充維生素可以抗氧化”，而“抗氧化就等于防癌”。

2005年的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有11%的美國(guó)人服用的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑中所含維生素E達(dá)到了每日建議攝入量的17倍以上?？寡趸瘎┖透缓寡趸锏氖澄镆讶怀蔀槿藗儽＝?、抗衰老的“靈丹妙藥”。

人體中的“好小子”

不過，在自由基理論風(fēng)靡全球的同時(shí)，科學(xué)界出現(xiàn)了一些要為自由基平反的聲音。

2008年下半年，有報(bào)道稱，自由基衰老理論的可靠性、抗氧化劑的安全性值得質(zhì)疑。倫敦大學(xué)戴維·格姆斯博士的一項(xiàng)研究證明，一些經(jīng)過SOD突變處理的線蟲，雖然體質(zhì)比同類虛弱，但壽命沒有縮短。研究者就此得出“自由基理論站不住腳”的結(jié)論，并指出抗氧化物的抗衰老效果甚微甚至無效。

2014年5月8日，加拿大麥吉爾大學(xué)的研究人員在世界權(quán)威科學(xué)期刊—美國(guó)《細(xì)胞》雜志上公布了一項(xiàng)新的研究成果，再次為自由基洗刷“壞小子”的名聲。此前幾年，該研究團(tuán)隊(duì)利用模式生物秀麗隱桿線蟲做實(shí)驗(yàn)，驚訝地發(fā)現(xiàn)，自由基的作用是在分子層面上告訴細(xì)胞去“自殺”。這一細(xì)胞程序性死亡，即所謂“細(xì)胞凋亡”，是指受損細(xì)胞在幾種情況下自我死亡的過程，它包括避免發(fā)生癌變、避免引發(fā)自身免疫系統(tǒng)疾病或是通過“自殺”來消滅侵入細(xì)胞內(nèi)的病毒。該機(jī)制的分子層面原理存在于所有動(dòng)物體內(nèi)，但最早是在秀麗隱桿線蟲身上發(fā)現(xiàn)的。這一發(fā)現(xiàn)獲2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們近期的研究工作又向前推進(jìn)了一步，證明這種機(jī)制一旦通過適當(dāng)?shù)耐緩浇?jīng)過自由基激活，就可以加強(qiáng)細(xì)胞的防御機(jī)制并延長(zhǎng)其生命周期，即從分子機(jī)制層面上為自由基實(shí)際上會(huì)促進(jìn)長(zhǎng)壽提供了有力的新證據(jù)，證明自由基作為一種信號(hào)分子具有有益的作用。簡(jiǎn)單來說，自由基不僅不是機(jī)體衰老背后的罪魁禍?zhǔn)祝炊谴龠M(jìn)生物體健康長(zhǎng)壽的神秘推手。以后如果要問人們長(zhǎng)壽的秘訣是什么，答案也許并不是“抗氧化劑”，而是自由基了。

另外，近些年來的一系列研究發(fā)現(xiàn)也給“抗氧化物熱”潑了一盆冷水。迄今為止，幾乎所有抗氧化劑的臨床試驗(yàn)均沒有顯示其保護(hù)效應(yīng)與抗癌效應(yīng)，反而證明它們有助腫瘤生長(zhǎng)。

最初，人們對(duì)抗氧化劑與癌癥之間的關(guān)聯(lián)曾經(jīng)有過各種各樣的研究，但都未能獲得明確的結(jié)果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，抗氧化劑能夠預(yù)防癌癥；然而，若展開嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果又無法再現(xiàn)。例如1994年一項(xiàng)針對(duì)29133名吸煙者的研究反而提示，服用抗氧化的β-胡蘿卜素的人群容易罹患肺癌。endprint

2014年1月，瑞典哥德堡大學(xué)的研究人員證明，抗氧化劑（維生素E與乙酰半胱氨酸）會(huì)加速肺癌惡化過程。何以如此？推測(cè)的原因是，抗氧化劑能夠保護(hù)細(xì)胞DNA免受傷害。與此同時(shí)，癌細(xì)胞也獲得了保護(hù)。通常情況下，一旦DNA受損累積到一定程度，被稱為基因組守護(hù)者的抑癌基因P53蛋白就會(huì)開始表達(dá)；然而，抗氧化劑會(huì)減輕DNA受到的損害，進(jìn)而抑制P53蛋白的表達(dá)，結(jié)果反而為癌細(xì)胞提供了“保護(hù)傘”。不過，研究人員表示，該實(shí)驗(yàn)用的是小鼠，因此同樣的狀況是否會(huì)在人類身上發(fā)生還未可知；同時(shí)，它是否會(huì)增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)這一點(diǎn)也尚無結(jié)論，將來的研究應(yīng)該致力于闡明抗氧化劑在癌細(xì)胞內(nèi)部的具體作用及相應(yīng)機(jī)制。

但美國(guó)德州大學(xué)醫(yī)學(xué)院安德森癌癥中心的研究人員仍然認(rèn)為，這項(xiàng)研究顯示了抗氧化劑在癌細(xì)胞內(nèi)的作用或許并不那么單純?？寡趸瘎┗蛟S的確可能預(yù)防癌癥；然而，一旦癌癥發(fā)生了，它就“翻手為云，覆手為雨”，或許反過來扮演守衛(wèi)癌細(xì)胞的幫兇角色。這一假說提示，抗氧化劑之于癌癥的作用可能存在條件依賴性。若順著這一思路，導(dǎo)致先前各類研究顯示矛盾結(jié)局的緣由便昭然若揭。

哥德堡大學(xué)的研究人員隨后于2015年10月發(fā)表的研究成果表明，抗氧化劑會(huì)使皮膚癌中最危險(xiǎn)的一種—惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移速率增加兩倍。早期腫瘤本身并不危險(xiǎn)，通?？梢灾斡?；但是，抗氧化劑會(huì)增加腫瘤細(xì)胞的遷移能力。這是更嚴(yán)重的問題，因?yàn)榘┘?xì)胞轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致惡性黑色素瘤患者死亡的原因。他們發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑至少可以通過兩種不同的方式加快癌癥進(jìn)程。簡(jiǎn)單來說，就是抗氧化劑能保護(hù)健康細(xì)胞免受自由基的攻擊，但可能也會(huì)保護(hù)已經(jīng)形成的腫瘤細(xì)胞。

美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心兒童研究所的研究人員在2015年10月完成的一項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn)，用抗氧化物對(duì)小鼠進(jìn)行處理，會(huì)幫助轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞存活，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。在一些臨床試驗(yàn)研究中，有研究人員發(fā)現(xiàn)，接受抗氧化物處理的病人死亡得更快。因此，他們不得不終止了研究。2016年2月，香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上報(bào)告了他們的研究成果：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗氧化物會(huì)刺激肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至可能會(huì)刺激其他類別的癌細(xì)胞的發(fā)展。因此，他們建議肝癌患者應(yīng)避免服用高劑量的抗氧化物補(bǔ)充劑，如維生素A、C或E。

1962年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)者之一、美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·沃森，曾任世界著名的美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室主任近40年。他也認(rèn)為，抗氧化劑不但無助于預(yù)防癌癥，甚至可能引發(fā)癌癥。2013年1月，他在英國(guó)皇家學(xué)會(huì)出版的《開放生物學(xué)》上發(fā)表文章指出，時(shí)下流行的超級(jí)防癌食物，如藍(lán)莓、花椰菜等，都無法預(yù)防癌癥，甚至?xí)黾又掳╋L(fēng)險(xiǎn)，抗氧化劑“引起的癌癥可能多于預(yù)防的種類”。他認(rèn)為，自由基可能是預(yù)防與治療癌癥的關(guān)鍵，它不僅使生病細(xì)胞獲得控制，也使癌癥藥物與放射治療有效，如果將它們從人體內(nèi)去除，反而可能帶來反效果。他表示：“最新公布的相關(guān)研究結(jié)果顯示，許多末期癌癥無藥可治的病例，可能肇因于病人體內(nèi)累積太多的抗氧化劑?？茖W(xué)家必須嚴(yán)肅探討抗氧化劑太多反而可能引發(fā)癌癥的課題?！蔽稚J(rèn)為，包括維生素A、C、E與硒在內(nèi)的多種抗氧化劑，不僅無助于預(yù)防胃癌或延長(zhǎng)壽命，甚至可能減少壽命，維生素E可能特別危險(xiǎn)。

隨后，美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授David？Tuveson博士和西北大學(xué)的Navdeep？Chandel博士在2014年7月出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表論文，揭示了抗氧化劑不抑癌、反倒促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)展的關(guān)鍵原因在于，現(xiàn)在市場(chǎng)上抗氧化能力越來越強(qiáng)、種類越來越多的抗氧化劑由于作用點(diǎn)跑偏，不僅沒有在促癌活性氧（ROS）生成的細(xì)胞關(guān)鍵位點(diǎn)—線粒體這一細(xì)胞能量工廠中發(fā)揮作用，反而在細(xì)胞其他地方干擾了正常細(xì)胞的成長(zhǎng)；因此，抗氧化能力越來越強(qiáng)的抗氧化劑對(duì)健康的傷害可能也越來越大。他們提出，抗氧化劑可能刺激癌細(xì)胞發(fā)展，所以抑制抗氧化物和提高氧化劑水平才是治療癌癥的正確方法。這就從理論上解釋了沃森的觀點(diǎn)。

這一切，似乎也在證明自由基的作用和清白。

歷史上，麻雀變鳳凰的情況是存在的。曾經(jīng)被人們視為廢物乃至毒物的一氧化氮，如今就跨入“好小子”行列，成為“明星分子”“健康信使”，風(fēng)靡世界的“偉哥”就是它的杰作。自由基也能像一氧化氮那樣，從“壞小子”搖身一變成為“好小子”嗎？?jī)H憑上述研究成果恐怕還難以服眾，仍需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)?；蛟S，只說自由基是“壞小子”或“好小子”都不全面，它們很可能是二者的統(tǒng)一體。但不管怎樣，自由基都值得追求健康和長(zhǎng)壽的人們?nèi)リP(guān)注。endprint