阮寒光,汪 華,熊 娟
直腸癌是全世界常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤,是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1,2]。 Ⅱ、Ⅲ期即局部晚期直腸癌患者在臨床上所占比例較大,具有復(fù)發(fā)率高、保肛率低。近十年隨著放療技術(shù)發(fā)展及新藥的開(kāi)發(fā),局部晚期直腸癌治療模式亦同樣發(fā)生變化。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)支持推薦進(jìn)行術(shù)前同步新輔助放化療,不提倡單純新輔助化療或放療。該治療模式可達(dá)到腫瘤體積縮小,臨床病理降期,甚至達(dá)到病理完全緩解,減少盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,提高保肛率目的[3-5]。目前結(jié)合患者自身臨床因素特點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)新輔助放化療療效是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[6,7]。該研究旨在通過(guò)分析新輔助放化療前臨床分期、區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移、直腸脈管受侵(extramural venous invasion,EMVI)、癌胚抗原(carcinoembryonic antiget,CEA)、腫瘤占直腸周長(zhǎng)比、腫瘤部位、放化療后療效及化療方案等資料,探討其表達(dá)及水平與療效的關(guān)系,評(píng)價(jià)其對(duì)預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療療效的臨床意義,為局部晚期直腸癌術(shù)前個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。
1.1 一般資料 收集筆者所在醫(yī)院2010年1月—2015年12月收治的局部直腸癌新輔助放化療具有完整資料記錄的患者116例。入選標(biāo)準(zhǔn):患者在治療前經(jīng)過(guò)CT、直腸內(nèi)超聲(endorectal ultrasonography,ERUS)、彌散加權(quán)磁共振成像、評(píng)估為局部進(jìn)展期(T3-4和/或N+);明確病理組織學(xué);初治患者;具有完整病例資料;完成預(yù)期治療計(jì)劃。排除標(biāo)準(zhǔn):病理證實(shí)為非直腸腺癌;治療前已證實(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;合并心肺疾病。全組患者中男69例,女47例;≤65歲72例,>65歲44例,中位年齡57歲;EMVI陽(yáng)性31例,陰性85例;臨床分期(AJCC2007版)Ⅱ期51例,Ⅲ期65例;CEA水平<5 ng/ml 28例,≥5 ng/ml 67例;腫瘤占周長(zhǎng)比≤1/2 68例,>1/2 48例;FOLFOX方案57例、Xelox方案59例。見(jiàn)表1。
表1 患者一般臨床特征
1.2 治療方法
1.2.1 局部放射治療 腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)靶區(qū)(GTV及GTVnd)給予50 Gy/25次,臨床靶區(qū)劑量CTV給予45 Gy/25次,常規(guī)分割,5次/周。臨床靶區(qū)范圍包括直腸腫瘤原發(fā)病灶、陽(yáng)性淋巴結(jié)及盆腔內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)域。CT模擬定位,充盈膀胱,放療前膀胱尿量定量,采用俯臥體位。放療計(jì)劃采用束流調(diào)強(qiáng)放療 (intensity modulated radiation therapy,IMRT),直線加速器能量采用6MV X線。
1.2.2 全身化療方案 同期放化療及輔助化療中化療方案采用Xelox及FOLFOX4方案?;煹谝惶扉_(kāi)始行局部放療,同期放化療期間共行2周期化療,間歇期行1周期化療,術(shù)后行3周期化療,最多不超過(guò)6周期化療。放、化療治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)全程給予對(duì)癥支持。所有患者行全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)原則進(jìn)行直腸癌根治術(shù)。記錄放化療后臨床治療療效評(píng)價(jià),同時(shí)給予術(shù)后病理分期。
1.3 隨訪 隨訪通過(guò)患者來(lái)院就診門(mén)診資料、電話回訪的方式進(jìn)行,隨訪截止時(shí)間為2016年12月30日。隨訪內(nèi)容為首次復(fù)發(fā)的部位和時(shí)間,生存死亡情況和病死原因。無(wú)病生存時(shí)間定義為開(kāi)始治療到腫瘤局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、隨訪截止或患者病死的時(shí)間,總生存時(shí)間定義為開(kāi)始治療到患者病死或隨訪截止的時(shí)間。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier計(jì)算總體生存率和無(wú)病生存率,采用Log-rank法檢驗(yàn)進(jìn)行單因素預(yù)后分析。采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 近期療效 全組患者預(yù)定治療方案行術(shù)前同期放化療及手術(shù)治療。其中1例未完成局部放療出現(xiàn)腫瘤局部疾病進(jìn)展,改行手術(shù)治療。同期放化療后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià):臨床完全緩解(CCR)30例,部分緩解(PR)65 例,穩(wěn)定(SD)16 例,疾病進(jìn)展(PD)5例,術(shù)后其中病理完全緩解(PCR)28例。臨床有效率DCR(CCR+PR+SD)為 88.1%,病理完全緩解率為24.1%。
2.2 整體生存 (orerall survival,OS) 全組生存時(shí)間2~80個(gè)月,中位生存時(shí)間為64個(gè)月,5年OS為62.1%(圖1)。單因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位(P=0.007)、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比 (P=0.001)、EMVI(P=0.000)、放化療后是否 PCR(P=0.001)與 OS 有關(guān)。而性別(P=0.156)、年齡(P=0.091)、臨床分期(P=0.507)、化療方案(P=0.593)、CEA 水平(P=0.787)均對(duì)OS無(wú)影響;多因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比、EMVI、放化療后是否完全緩沖(PCR)是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。見(jiàn)表2、3。
表2 影響OS及PFS的單因素分析
2.3 無(wú)病生存率(DFS) 全組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間1~76個(gè)月,中位生存時(shí)間為53個(gè)月,5年P(guān)FS為57.7%(圖2)。單因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位 (P=0.004)、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比 (P=0.001)、EMVI(P=0.000)、放化療后是否 PCR(P=0.002)與 DFS 有關(guān)。而性別(P=0.780)、年齡(P=0.582)、臨床分期(P=0.083)、化療方案(P=0.571)、CEA 水平(P=0.053)均對(duì)DFS無(wú)影響;多因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比、EMVI、放化療后是否完全緩沖 (PCR)同樣是影響無(wú)病生存期 (disease-free survival,DFS)的獨(dú)立預(yù)后因素。 見(jiàn)表 2、4。
圖 1 患者總生存(OS)曲線
圖 2 患者無(wú)病生存(DFS)曲線
表3 影響OS的多因素分析
表4 影響DFS的多因素分析
直腸癌是影響人類(lèi)健康主要的惡性腫瘤之一,目前我國(guó)城市發(fā)病率高于農(nóng)村地區(qū),其發(fā)病率與高脂肪及高蛋白飲食有一定關(guān)系[8,9]。臨床以大便性狀、便血、便秘等為首發(fā)癥狀,臨床就診時(shí)約60%~75%直腸癌患者為Ⅱ、Ⅲ期即局部晚期。在直腸癌治療中,以全直腸系膜切除術(shù)(TME)為首的標(biāo)準(zhǔn)治療模式明顯提高了Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的生存率,并且明顯降低了直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率[1,3,4,10,11]。 近幾年新輔助放化療為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者帶來(lái)了更大的收益,目前在臨床實(shí)際工作中已得到了廣泛的應(yīng)用。美國(guó)NCCN指南或歐洲ESMO指南均推薦術(shù)前放化療聯(lián)合TME作為標(biāo)準(zhǔn)的治療模式,并推薦以 5-FU 為基礎(chǔ)的同期化療方案進(jìn)行化療[12,13]。 Zitt等[14]報(bào)道153例局部晚期直腸癌患者,5年DFS與OS率分別為 68.5%和 63.0%。Bosset等[15]納入 1011例患者一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)論顯示:行術(shù)前放化療10年DFS與OS率分別為46.4%和50.7%。該研究采用同期放化療進(jìn)行治療,有效率為88.1%,病理完全緩解率為24.1%,5年OS為62.1%與同類(lèi)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。
目前,隨著對(duì)Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的研究不斷深入,且放化療聯(lián)合的方式亦日趨多樣化。聯(lián)合治療手段多樣化的嘗試,最終仍是以腫瘤體積縮小,臨床病理降期,甚至達(dá)到病理完全緩解,減少盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,提高保肛率,提高無(wú)疾病生存和總生存,以及提高患者生活質(zhì)量為目的。臨床醫(yī)師已經(jīng)通過(guò)提高化療藥物強(qiáng)度,引入新化療藥物,改變放射治療分割方式等手段的來(lái)提高疾病局部率及改善患者總生存[16-19]。上述手段的實(shí)施切實(shí)給部分患者帶來(lái)了疾病局部控制及總生存時(shí)間延長(zhǎng)方面的收益。但臨床上仍有部分患者存在治療療效不佳,放化療不敏感,預(yù)后不良等現(xiàn)象。針對(duì)這部分患者,如何預(yù)測(cè)其治療敏感性是當(dāng)今術(shù)前同步放化療治療局部晚期直腸癌的研究熱點(diǎn)[16,20-26]。 該研究通過(guò)分析患者臨床相關(guān)資料,探討其表達(dá)及水平與療效及預(yù)后的關(guān)系,從而預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療療效及預(yù)后。該組患者通過(guò)單因素分析顯示,腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比、EMVI、放化療后是否PCR與OS明顯相關(guān)(P<0.05),差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而性別、年齡、臨床分期、化療方案、CEA水平均對(duì)OS無(wú)影響(P>0.05),差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比、EMVI、放化療后是否PCR是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。其中術(shù)后患者達(dá)到PCR組患者5年OS為95.7%,未達(dá)到PCR組患者5年OS則為46.7%。患者術(shù)后是否達(dá)到PCR是影響能否長(zhǎng)期生存的主要因素之一。同樣通過(guò)分析上述臨床因素對(duì)患者DFS的影響得出了相同的結(jié)論。lu jy等[27]納入138例患者進(jìn)行回顧性分析顯示:67%患者達(dá)到PCR和腫瘤降期,該類(lèi)患者5年OS率為94%,而未達(dá)到PCR和腫瘤降期患者5年OS率則為67%(P=0.001)。 3年 DFS率分別為 93%和 68%(P=0.000)。 Zitt M等[14]報(bào)道經(jīng)153例局部晚期直腸癌患者,多因素分析其臨床分期、手術(shù)時(shí)機(jī)及同期放化療后降期與預(yù)后有關(guān),是獨(dú)立的預(yù)后因素。2015年紐約一項(xiàng)多中心、Ⅱ期隊(duì)列研究,報(bào)道了不同的化療周期數(shù)亦是影響療效的因素,該研究分別在放化療完成后添加不同周期化療數(shù),研究終點(diǎn)為pCR,結(jié)論是增加化療周期數(shù)的同時(shí)增加了各組患者 pCR 率(P=0.0036)[13]。 Yeo SG 等[28]針對(duì)手術(shù)后患者ypT0N+/N0與生存預(yù)后關(guān)系進(jìn)行報(bào)道顯示:5年DFS率與5年OS率分別為88.5%和94.8%,45.2%和72.8%。甚至有報(bào)道[20]顯示:在進(jìn)行常規(guī)的新輔助放化療治療后,患者pCR率達(dá)到16%,這部分患者5年局部控制率和5年OS率可達(dá)100%,5年DFS率為75%。目前相關(guān)臨床因素對(duì)新輔助同期放化療直腸癌治療療效的報(bào)道結(jié)果不一,尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為患者血液環(huán)境,如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血液黏稠度、血細(xì)胞血小板數(shù)目等均是影響患者預(yù)后的因素[29]。但均缺少大宗臨床研究數(shù)據(jù)支持。
雖然新輔助放化療治療模式的開(kāi)展提高了局部進(jìn)展期直腸癌的治療效果,但臨床上仍然面臨很多問(wèn)題。局部放療分割方式,化療方案的優(yōu)化,同期放化療后與手術(shù)之間時(shí)間的長(zhǎng)短,患者血液環(huán)境及通過(guò)生物分子手段預(yù)測(cè)治療敏感性均是臨床工作者需要解決的問(wèn)題。
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