阮寒光，汪 華，熊 娟

直腸癌是全世界常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一［1，2］。 Ⅱ、Ⅲ期即局部晚期直腸癌患者在臨床上所占比例較大，具有復(fù)發(fā)率高、保肛率低。近十年隨著放療技術(shù)發(fā)展及新藥的開(kāi)發(fā)，局部晚期直腸癌治療模式亦同樣發(fā)生變化。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)支持推薦進(jìn)行術(shù)前同步新輔助放化療，不提倡單純新輔助化療或放療。該治療模式可達(dá)到腫瘤體積縮小，臨床病理降期，甚至達(dá)到病理完全緩解，減少盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高保肛率目的［3-5］。目前結(jié)合患者自身臨床因素特點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)新輔助放化療療效是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)［6，7］。該研究旨在通過(guò)分析新輔助放化療前臨床分期、區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移、直腸脈管受侵（extramural venous invasion，EMVI）、癌胚抗原（carcinoembryonic antiget，CEA）、腫瘤占直腸周長(zhǎng)比、腫瘤部位、放化療后療效及化療方案等資料，探討其表達(dá)及水平與療效的關(guān)系，評(píng)價(jià)其對(duì)預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療療效的臨床意義，為局部晚期直腸癌術(shù)前個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集筆者所在醫(yī)院2010年1月—2015年12月收治的局部直腸癌新輔助放化療具有完整資料記錄的患者116例。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者在治療前經(jīng)過(guò)CT、直腸內(nèi)超聲（endorectal ultrasonography，ERUS）、彌散加權(quán)磁共振成像、評(píng)估為局部進(jìn)展期（T3-4和/或N+）；明確病理組織學(xué)；初治患者；具有完整病例資料；完成預(yù)期治療計(jì)劃。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理證實(shí)為非直腸腺癌；治療前已證實(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；合并心肺疾病。全組患者中男69例，女47例；≤65歲72例，＞65歲44例，中位年齡57歲；EMVI陽(yáng)性31例，陰性85例；臨床分期（AJCC2007版）Ⅱ期51例，Ⅲ期65例；CEA水平＜5 ng/ml 28例，≥5 ng/ml 67例；腫瘤占周長(zhǎng)比≤1/2 68例，＞1/2 48例；FOLFOX方案57例、Xelox方案59例。見(jiàn)表1。

表1 患者一般臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 局部放射治療 腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)靶區(qū)（GTV及GTVnd）給予50 Gy/25次，臨床靶區(qū)劑量CTV給予45 Gy/25次，常規(guī)分割，5次/周。臨床靶區(qū)范圍包括直腸腫瘤原發(fā)病灶、陽(yáng)性淋巴結(jié)及盆腔內(nèi)淋巴結(jié)引流區(qū)域。CT模擬定位，充盈膀胱，放療前膀胱尿量定量，采用俯臥體位。放療計(jì)劃采用束流調(diào)強(qiáng)放療 （intensity modulated radiation therapy，IMRT），直線加速器能量采用6MV X線。

1.2.2 全身化療方案 同期放化療及輔助化療中化療方案采用Xelox及FOLFOX4方案?；煹谝惶扉_(kāi)始行局部放療，同期放化療期間共行2周期化療，間歇期行1周期化療，術(shù)后行3周期化療，最多不超過(guò)6周期化療。放、化療治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)全程給予對(duì)癥支持。所有患者行全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）原則進(jìn)行直腸癌根治術(shù)。記錄放化療后臨床治療療效評(píng)價(jià)，同時(shí)給予術(shù)后病理分期。

1.3 隨訪 隨訪通過(guò)患者來(lái)院就診門(mén)診資料、電話回訪的方式進(jìn)行，隨訪截止時(shí)間為2016年12月30日。隨訪內(nèi)容為首次復(fù)發(fā)的部位和時(shí)間，生存死亡情況和病死原因。無(wú)病生存時(shí)間定義為開(kāi)始治療到腫瘤局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、隨訪截止或患者病死的時(shí)間，總生存時(shí)間定義為開(kāi)始治療到患者病死或隨訪截止的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier計(jì)算總體生存率和無(wú)病生存率，采用Log-rank法檢驗(yàn)進(jìn)行單因素預(yù)后分析。采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 全組患者預(yù)定治療方案行術(shù)前同期放化療及手術(shù)治療。其中1例未完成局部放療出現(xiàn)腫瘤局部疾病進(jìn)展，改行手術(shù)治療。同期放化療后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)：臨床完全緩解（CCR）30例，部分緩解（PR）65 例，穩(wěn)定（SD）16 例，疾病進(jìn)展（PD）5例，術(shù)后其中病理完全緩解（PCR）28例。臨床有效率DCR（CCR+PR+SD）為 88.1%，病理完全緩解率為24.1%。

2.2 整體生存 （orerall survival，OS） 全組生存時(shí)間2～80個(gè)月，中位生存時(shí)間為64個(gè)月，5年OS為62.1%（圖1）。單因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位（P=0.007）、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比 （P=0.001）、EMVI（P=0.000）、放化療后是否 PCR（P=0.001）與 OS 有關(guān)。而性別（P=0.156）、年齡（P=0.091）、臨床分期（P=0.507）、化療方案（P=0.593）、CEA 水平（P=0.787）均對(duì)OS無(wú)影響；多因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比、EMVI、放化療后是否完全緩沖（PCR）是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。見(jiàn)表2、3。

表2 影響OS及PFS的單因素分析

2.3 無(wú)病生存率（DFS） 全組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間1～76個(gè)月，中位生存時(shí)間為53個(gè)月，5年P(guān)FS為57.7%（圖2）。單因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位 （P=0.004）、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比 （P=0.001）、EMVI（P=0.000）、放化療后是否 PCR（P=0.002）與 DFS 有關(guān)。而性別（P=0.780）、年齡（P=0.582）、臨床分期（P=0.083）、化療方案（P=0.571）、CEA 水平（P=0.053）均對(duì)DFS無(wú)影響；多因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比、EMVI、放化療后是否完全緩沖 （PCR）同樣是影響無(wú)病生存期 （disease-free survival，DFS）的獨(dú)立預(yù)后因素。 見(jiàn)表 2、4。

圖 1 患者總生存（OS）曲線

圖 2 患者無(wú)病生存（DFS）曲線

表3 影響OS的多因素分析

表4 影響DFS的多因素分析

3 討論

直腸癌是影響人類(lèi)健康主要的惡性腫瘤之一，目前我國(guó)城市發(fā)病率高于農(nóng)村地區(qū)，其發(fā)病率與高脂肪及高蛋白飲食有一定關(guān)系［8，9］。臨床以大便性狀、便血、便秘等為首發(fā)癥狀，臨床就診時(shí)約60%～75%直腸癌患者為Ⅱ、Ⅲ期即局部晚期。在直腸癌治療中，以全直腸系膜切除術(shù)（TME）為首的標(biāo)準(zhǔn)治療模式明顯提高了Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的生存率，并且明顯降低了直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率［1，3，4，10，11］。 近幾年新輔助放化療為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者帶來(lái)了更大的收益，目前在臨床實(shí)際工作中已得到了廣泛的應(yīng)用。美國(guó)NCCN指南或歐洲ESMO指南均推薦術(shù)前放化療聯(lián)合TME作為標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，并推薦以 5-FU 為基礎(chǔ)的同期化療方案進(jìn)行化療［12，13］。 Zitt等［14］報(bào)道153例局部晚期直腸癌患者，5年DFS與OS率分別為 68.5%和 63.0%。Bosset等［15］納入 1011例患者一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)論顯示：行術(shù)前放化療10年DFS與OS率分別為46.4%和50.7%。該研究采用同期放化療進(jìn)行治療，有效率為88.1%，病理完全緩解率為24.1%，5年OS為62.1%與同類(lèi)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似。

目前，隨著對(duì)Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的研究不斷深入，且放化療聯(lián)合的方式亦日趨多樣化。聯(lián)合治療手段多樣化的嘗試，最終仍是以腫瘤體積縮小，臨床病理降期，甚至達(dá)到病理完全緩解，減少盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高保肛率，提高無(wú)疾病生存和總生存，以及提高患者生活質(zhì)量為目的。臨床醫(yī)師已經(jīng)通過(guò)提高化療藥物強(qiáng)度，引入新化療藥物，改變放射治療分割方式等手段的來(lái)提高疾病局部率及改善患者總生存［16-19］。上述手段的實(shí)施切實(shí)給部分患者帶來(lái)了疾病局部控制及總生存時(shí)間延長(zhǎng)方面的收益。但臨床上仍有部分患者存在治療療效不佳，放化療不敏感，預(yù)后不良等現(xiàn)象。針對(duì)這部分患者，如何預(yù)測(cè)其治療敏感性是當(dāng)今術(shù)前同步放化療治療局部晚期直腸癌的研究熱點(diǎn)［16，20-26］。 該研究通過(guò)分析患者臨床相關(guān)資料，探討其表達(dá)及水平與療效及預(yù)后的關(guān)系，從而預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療療效及預(yù)后。該組患者通過(guò)單因素分析顯示，腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比、EMVI、放化療后是否PCR與OS明顯相關(guān)（P＜0.05），差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而性別、年齡、臨床分期、化療方案、CEA水平均對(duì)OS無(wú)影響（P＞0.05），差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示腫瘤生長(zhǎng)部位、腫瘤占整個(gè)直腸周長(zhǎng)比、EMVI、放化療后是否PCR是影響OS的獨(dú)立預(yù)后因素。其中術(shù)后患者達(dá)到PCR組患者5年OS為95.7%，未達(dá)到PCR組患者5年OS則為46.7%。患者術(shù)后是否達(dá)到PCR是影響能否長(zhǎng)期生存的主要因素之一。同樣通過(guò)分析上述臨床因素對(duì)患者DFS的影響得出了相同的結(jié)論。lu jy等［27］納入138例患者進(jìn)行回顧性分析顯示：67%患者達(dá)到PCR和腫瘤降期，該類(lèi)患者5年OS率為94%，而未達(dá)到PCR和腫瘤降期患者5年OS率則為67%（P=0.001）。 3年 DFS率分別為 93%和 68%（P=0.000）。 Zitt M等［14］報(bào)道經(jīng)153例局部晚期直腸癌患者，多因素分析其臨床分期、手術(shù)時(shí)機(jī)及同期放化療后降期與預(yù)后有關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)后因素。2015年紐約一項(xiàng)多中心、Ⅱ期隊(duì)列研究，報(bào)道了不同的化療周期數(shù)亦是影響療效的因素，該研究分別在放化療完成后添加不同周期化療數(shù)，研究終點(diǎn)為pCR，結(jié)論是增加化療周期數(shù)的同時(shí)增加了各組患者 pCR 率（P=0.0036）［13］。 Yeo SG 等［28］針對(duì)手術(shù)后患者ypT0N+/N0與生存預(yù)后關(guān)系進(jìn)行報(bào)道顯示：5年DFS率與5年OS率分別為88.5%和94.8%，45.2%和72.8%。甚至有報(bào)道［20］顯示：在進(jìn)行常規(guī)的新輔助放化療治療后，患者pCR率達(dá)到16%，這部分患者5年局部控制率和5年OS率可達(dá)100%，5年DFS率為75%。目前相關(guān)臨床因素對(duì)新輔助同期放化療直腸癌治療療效的報(bào)道結(jié)果不一，尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。有學(xué)者認(rèn)為患者血液環(huán)境，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血液黏稠度、血細(xì)胞血小板數(shù)目等均是影響患者預(yù)后的因素［29］。但均缺少大宗臨床研究數(shù)據(jù)支持。

雖然新輔助放化療治療模式的開(kāi)展提高了局部進(jìn)展期直腸癌的治療效果，但臨床上仍然面臨很多問(wèn)題。局部放療分割方式，化療方案的優(yōu)化，同期放化療后與手術(shù)之間時(shí)間的長(zhǎng)短，患者血液環(huán)境及通過(guò)生物分子手段預(yù)測(cè)治療敏感性均是臨床工作者需要解決的問(wèn)題。

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