金婧，阮祥燕*，華琳，李楊璐，王利娟，趙越，王虎生

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2.首都醫(yī)科大學(xué)生物信息學(xué)教研室，北京 100069)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病之一，其發(fā)病率占育齡婦女的5%～10%[1]，在19～45歲的中國(guó)婦女中患病率約為5.6%[2]。卵泡募集障礙、優(yōu)勢(shì)卵泡形成受阻和不排卵，導(dǎo)致了PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)和不孕。PCOS在無(wú)排卵的不孕中占75%，是無(wú)排卵型不孕的主要原因[3]。如何讓有生育要求的PCOS不孕癥患者成功促排卵并獲得正常妊娠是PCOS治療的重要目標(biāo)，而促排卵治療的效果主要取決于卵巢儲(chǔ)備功能。

卵巢儲(chǔ)備功能是指女性卵巢內(nèi)存留的卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量，反映了卵巢功能和女性的生育潛能。若卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)量減少、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致生育能力下降甚至出現(xiàn)過早絕經(jīng)，稱為卵巢儲(chǔ)備功能低下(DOR)[4]。DOR繼續(xù)發(fā)展可能導(dǎo)致卵巢萎縮，出現(xiàn)卵巢早衰(POF)。如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降的趨勢(shì)并進(jìn)行及時(shí)有效的治療，可在一定程度上延緩甚至逆轉(zhuǎn)POF，因此，早期診斷DOR十分重要。目前DOR的概念得到了公認(rèn)，但其診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5]。臨床工作中，我們通常采用的DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：女性年齡<40歲，F(xiàn)SH>10 U/L或FSH/LH>3或基礎(chǔ)E2>292.80 pmol/L或基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(bAFC)≤4個(gè)[5]。

既往研究顯示，與正常人群相比，PCOS患者的基礎(chǔ)LH水平、LH/FSH比值升高，基礎(chǔ)FSH水平則相對(duì)正常或較低[6]。但臨床實(shí)際中，部分PCOS患者可表現(xiàn)為基礎(chǔ)FSH水平升高、FSH/LH比值升高或基礎(chǔ)E2水平升高，即表現(xiàn)出PCOS患者合并DOR的內(nèi)分泌特征。目前關(guān)于PCOS合并DOR患者的相關(guān)報(bào)道較少，本研究旨在觀察PCOS患者中DOR的發(fā)生現(xiàn)狀，探討其臨床分型及特征，以期為臨床治療提供一定參考。

材料與方法

一、研究對(duì)象及分組

收集2015年1月至2017年1月在北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的PCOS患者338名為研究對(duì)象，納入觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡20～39歲；(2)符合2003年鹿特丹會(huì)議制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；③卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 ml；④3項(xiàng)中符合2項(xiàng)并排除高泌乳素血癥及產(chǎn)生高雄激素的其他內(nèi)分泌疾病，如柯興氏綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重肝、腎疾??；(2)合并高泌乳素血癥或甲狀腺、腎上腺等內(nèi)分泌相關(guān)疾病；(3)進(jìn)入本研究前3個(gè)月內(nèi)使用過影響內(nèi)分泌的藥物。選取同期在北京婦產(chǎn)醫(yī)院進(jìn)行健康體檢且月經(jīng)正常、性激素測(cè)定正常的健康婦女70名為正常對(duì)照組，年齡20～39歲。

按照DOR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，將PCOS患者(觀察組)分為PCOS合并DOR組(A組，共57名，年齡20～39歲)和單純PCOS組(B組，共281名，年齡20～39歲)。本研究經(jīng)北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有研究對(duì)象均充分知情同意并簽署知情同意書。

二、觀察指標(biāo)

1.一般資料：包括研究對(duì)象的年齡、月經(jīng)史，測(cè)量身高、體重、腰圍和臀圍，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)及腰臀比(WHR)。BMI=體重(kg)/身高2(m2)，WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

2.內(nèi)分泌指標(biāo)測(cè)定：月經(jīng)規(guī)律者，取月經(jīng)第2～3天空腹靜脈血檢測(cè)基礎(chǔ)性激素水平及抗苗勒管激素(AMH)水平；月經(jīng)不規(guī)律及閉經(jīng)，經(jīng)B超檢測(cè)無(wú)明顯卵泡發(fā)育者取空腹血，測(cè)量性激素水平及AMH水平。

3.B超檢查：月經(jīng)周期第5天，經(jīng)陰道超聲檢查計(jì)數(shù)直徑2～9 mm的竇卵泡數(shù)；無(wú)性生活者采用經(jīng)直腸超聲檢查。卵泡數(shù)目測(cè)量包括橫面和縱面掃描。

4.PCOS分型：根據(jù)鹿特丹會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，將PCOS患者分為4個(gè)亞型：高雄激素血癥(HA)+稀發(fā)排卵(O)+多囊卵巢(P)型、HA+O型、HA+P型以及O+P型。

三、數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況比較

觀察組納入PCOS患者338名，患者平均年齡(28.50±4.34)歲；對(duì)照組納入研究對(duì)象70名，平均年齡(29.64±4.82)歲，兩組間平均年齡比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。觀察組中合并DOR的患者57名，發(fā)生率為16.9%。

二、PCOS合并DOR患者中各種亞型所占比例

57名PCOS合并DOR的患者中，bAFC<4的患者21例，所占比例為36.8%。4種不同亞型所占比例如表1所示。

三、各組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

對(duì)PCOS合并DOR組(A組)、單純PCOS組(B組)及正常對(duì)照組3組之間各指標(biāo)進(jìn)行方差分析，并行兩兩比較。結(jié)果如表2所示。

表1 PCOS合并DOR患者中各種亞型所占比例(%)

表2 各組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較 (-±s)

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05

討 論

一、PCOS合并DOR患者的發(fā)生現(xiàn)狀

PCOS以高雄激素血癥、排卵障礙以及多囊卵巢為主要特征，是一種生殖功能障礙與代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征。既往研究顯示，中國(guó)大多數(shù)PCOS患者基礎(chǔ)LH及LH/FSH都高于對(duì)照組[9]。但是，臨床中有部分PCOS患者表現(xiàn)為基礎(chǔ)FSH水平較高、FSH/LH比值較高，或基礎(chǔ)E2水平較高，即PCOS合并DOR的內(nèi)分泌特征。PCOS合并DOR患者的卵巢儲(chǔ)備功能及內(nèi)分泌特征與單純PCOS患者有無(wú)區(qū)別？既往研究中針對(duì)該人群的研究相對(duì)較少。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者中DOR的發(fā)生率為16.9%，高于既往研究報(bào)道的IVF-ET患者中DOR的發(fā)生率12%[10]。此外，我們的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS合并DOR的患者基礎(chǔ)E2、FSH、FSH/LH比值均顯著高于單純PCOS患者及正常對(duì)照組(P<0.05)，其T水平則顯著低于單純PCOS患者，顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05)。提示PCOS合并DOR患者其內(nèi)分泌特征與單純PCOS患者及正常對(duì)照人群均存在一定的差異，卵巢儲(chǔ)備功能可能不同于單純PCOS患者，但這部分人群在促排卵治療中對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)是否也有別于單純PCOS患者，尚需后續(xù)大樣本的臨床研究加以探討。此外，在臨床工作中，我們對(duì)于單純PCOS和單純DOR患者的治療方案是存在差異的，那么PCOS合并DOR的患者，采用哪一種治療方案更有效，能獲得滿意的臨床妊娠率，是我們下一步研究的方向。

二、PCOS合并DOR患者、單純PCOS患者及正常對(duì)照組AMH的表達(dá)

AMH是由560個(gè)氨基酸殘基組成的糖蛋白，在生育期女性主要由竇前和竇狀卵泡顆粒細(xì)胞分泌，其在卵泡募集、卵泡生長(zhǎng)過程中起重要作用。AMH作為重要的臨床指標(biāo)，能同時(shí)反映卵泡的數(shù)量和質(zhì)量[11]，是目前預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能和卵巢反應(yīng)性的可靠指標(biāo)[12]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，PCOS患者血AMH水平較正常組及DOR組均明顯升高[13]。我們團(tuán)隊(duì)先前的研究表明，PCOS患者AMH的水平是正常對(duì)照組的2～3倍[14]。Bhide等[15]研究報(bào)道，PCOS患者中血AMH水平升高不僅與過多的竇卵泡數(shù)有關(guān)，還與單個(gè)竇卵泡產(chǎn)生更高水平的AMH有關(guān)。但是AMH水平用于診斷PCOS，其臨界值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從2.8 ng/ml到8.4 ng/ml不等[16-17]。我們的研究顯示，PCOS合并DOR患者的AMH水平均顯著低于單純PCOS患者及正常對(duì)照組(P<0.05)。由此可見，PCOS合并DOR患者的卵巢儲(chǔ)備功能是低于正常人群的。這部分人群對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)如何，有待于臨床的進(jìn)一步驗(yàn)證。我們先前的研究通過受試者工作特征曲線(ROC曲線)計(jì)算出了AMH預(yù)測(cè)PCOS合并DOR的臨界值為2.53 ng/ml，敏感性為92.5%，特異性為73.7%[18]，高于既往研究報(bào)道的用于診斷單純DOR的AMH臨界值(0.5～1.1 ng/ml)[5]。但此臨界值在臨床應(yīng)用的可行性及準(zhǔn)確性尚需大樣本的研究證實(shí)。

三、PCOS合并DOR患者的臨床亞型

PCOS的臨床表現(xiàn)有極強(qiáng)異質(zhì)性，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上通過各種亞型來(lái)描述疾病的發(fā)生發(fā)展并指導(dǎo)臨床治療。目前，根據(jù)鹿特丹會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型是臨床工作中使用最多的臨床分型。有研究顯示，我國(guó)PCOS患者最常見的亞型是O+P[19]。本研究結(jié)果顯示，PCOS合并DOR的患者中，符合HA+O亞型的最多，高達(dá)73.7%，其次為HA+O+P，占14.0%。我們團(tuán)隊(duì)先前的一項(xiàng)研究顯示，HA+O亞型的PCOS患者AMH水平明顯低于其他3種亞型[20]。然而，我們的研究因PCOS合并DOR患者數(shù)量有限，且某些亞型數(shù)量偏少，無(wú)法對(duì)各種亞型的內(nèi)分泌指標(biāo)進(jìn)行比較。但研究結(jié)果在一定程度上提示我們，在臨床上遇到PCOS患者，尤其是HA+O亞型的PCOS患者時(shí)，要注意評(píng)估其卵巢儲(chǔ)備功能。后續(xù)可以對(duì)這部分人群進(jìn)行臨床分型，并對(duì)其臨床治療開展前瞻性研究，促進(jìn)PCOS合并DOR患者的臨床治療更加個(gè)體化、更加有效。

綜上，本研究觀察了PCOS患者中DOR的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)對(duì)于該群體評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)既不同于單純PCOS患者，也不同于正常對(duì)照組，說(shuō)明其卵巢儲(chǔ)備功能具有一定的臨床特異性；但該群體對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)及適宜的臨床治療方案尚不明確，需要進(jìn)一步研究探討。且目前普遍認(rèn)為，PCOS患者常伴有不同程度的糖脂代謝異常[21]，本研究因資料收集周期短，未對(duì)糖脂代謝相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，后續(xù)研究中可以進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以了解PCOS合并DOR患者糖脂代謝的特點(diǎn)。此外，我們的研究人群來(lái)源于同一個(gè)研究中心，樣本含量有限，結(jié)論可能存在一定偏倚，以后應(yīng)開展多中心、大樣本的研究來(lái)加以驗(yàn)證。

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