沈根 葉紅華 羅群 周芳芳 謝小玲 王春燕 韓利娜

急性腎損傷是經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后發(fā)生急性腎衰竭的主要原因，在院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的總患者中約占12%[1]。急性腎損傷與住院患者的病死率上升、住院時間的延長以及終末期腎病均密切相關(guān)[2]。他汀類藥物通過抑制3-羥-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶的活性，抑制膽固醇的生成、降低血膽固醇的濃度，在臨床上廣泛應用于治療心血管疾病。近期一份薈萃分析研究納入了21項隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)短期他汀治療可顯著降低冠脈造影和PCI患者術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生，絕對風險下降43%，但強化他汀治療預防急性腎損傷是否優(yōu)于低劑量他汀治療尚不確定[3]。本研究擬通過腎臟功能指標和損傷指標來綜合評估強化他汀治療與常規(guī)劑量他汀治療對PCI術(shù)后急性腎損傷的防護作用。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年7月到2017年2月在寧波市第二醫(yī)院住院治療的急性冠脈綜合征患者210例，男 149 例，女 61 例，年齡 35～90（68.12±11.2）歲；術(shù)前估算腎小球濾過率（eGFR）＜60ml·min-1·1.73m-2的患者34例（16.19%）。所有患者術(shù)中使用含碘對比劑碘克沙醇（美國GE公司）或碘比醇（法國加柏公司），術(shù)前12h及術(shù)后12h均給予0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，速度為1ml/（kg·h）[4]。納入標準：接受PCI手術(shù)并自愿接受水化治療；排除標準：（1）嚴重肝腎功能不全（eGFR＜30ml·min-1·1.73m-2），1周內(nèi)肌酐增加＞基線值的10%；（2）低血壓、心源性休克；（3）藥物控制療效不佳的3級高血壓；（4）嚴重心功能不全，左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%；（5）接受冠狀動脈介入診療術(shù)前1周內(nèi)曾應用碘對比劑；（6）服用過影響腎功能藥物；（7）惡性腫瘤；（8）自身免疫性疾病；（9）擬行急診PCI。本研究通過了寧波市第二醫(yī)院倫理委員會的審查，所有患者均簽署知情同意書，中國臨床試驗注冊中心注冊號ChiCTR-IPD-17010596。

1.2 方法

1.2.1 分組 按1∶1比例采用隨機抽簽法分組，分為強化他汀組和常規(guī)他汀組，每組105例。強化他汀組男75例，女30例，年齡（67.01±11.2）歲；常規(guī)他汀組男74例，女31例，年齡（69.24±11.14）歲。強化他汀組PCI術(shù)前口服阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司）80mg，術(shù)后改為40mg 1次/d連續(xù)3d；常規(guī)他汀組術(shù)前口服阿托伐他汀鈣片20mg，術(shù)后繼續(xù)20mg 1次/d連續(xù)3d。監(jiān)測兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24、48h的血清肌酐變化，急性腎損傷定義為術(shù)后48h內(nèi)肌酐上升＞26.5μmol/L?？紤]兩組年齡跨度較大，為進一步比較阿托伐他汀量效差異，在兩組患者中隨機抽簽選?。?0歲的患者各27例作為老年亞組，檢測兩老年亞組患者術(shù)前、術(shù)后6、24h及48h的尿液中肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）、腎損傷分子 1（KIM-1）的水平。

1.2.2 血液及尿液樣本留取 兩組患者于PCI術(shù)前及術(shù)后24、48h分別采取血液樣本以及術(shù)前、術(shù)后6、24h及48h的新鮮尿液各10ml，立刻3 500 r/min離心15min（離心半徑12.5 cm），取上清液1.5ml置于Eppendorf管，于-80℃冰箱保存。

1.2.3 檢測方法 L-FABP、NGAL及KIM-1的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附測定方法，使用L-FABP試劑盒（美國，R&D Systems,Z-007）、NGAL試劑盒（丹麥，Bioporto,KIT036）及 KIM-1試劑盒（美國，R&D Systems，DKM100）檢測，根據(jù)標準曲線計算待測樣本所對應的濃度。肌酐使用酶法檢測，全血細胞、尿酸、超敏C反應蛋白、白蛋白、血脂、血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、LVEF按常規(guī)檢測。采用CKDEPI公式對腎小球濾過率進行估算[5]。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

由表1可見，兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 阿托伐他汀強化治療與常規(guī)治療對腎功能指標的影響 見表2。

由表2可見，患者發(fā)生急性腎損傷17例（8.10%）。強化他汀組發(fā)生急性腎損傷者較常規(guī)他汀組少，但兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)前、術(shù)后24、48h肌酐比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），強化他汀組術(shù)后24h及48h的肌酐上升倍數(shù)小于常規(guī)他汀組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。

2.3 兩老年亞組患者一般資料與圍手術(shù)期肌酐及尿液標志物的變化比較 見表3、4。

由表3可見，兩亞組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。由表4可見，兩組患者術(shù)前肌酐、L-FABP、NGAL及KIM-1水平均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。強化他汀老年亞組術(shù)后24、48h的肌酐、L-FABP、NGAL及KIM-1上升倍數(shù)較常規(guī)他汀老年亞組低，其中術(shù)后48h的L-FABP上升倍數(shù)兩亞組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

對比劑急性腎損傷的具體發(fā)病機制目前尚未明確，主要可能與對比劑影響腎臟血流動力學穩(wěn)定有關(guān)，腎髓質(zhì)血流減少、腎小球濾過率減低、紅細胞流速下降導致氧供不足，一氧化氮的分泌減少，內(nèi)皮素水平上升導致局部血管收縮亦加重組織缺氧，對比劑還能刺激細胞產(chǎn)生活性氧，損傷腎小管上皮及血管內(nèi)皮[6-8]。他汀類藥物對炎癥有抑制作用[9]，且通過抑制氧自由基的產(chǎn)生和增加一氧化氮的合成來改善血管內(nèi)皮功能[10]。多項研究提示，他汀類藥物治療可降低急性冠脈綜合征患者的C反應蛋白水平，并顯著預防急性腎損傷的發(fā)生[11-13]。本研究比較了阿托伐他汀強化治療和常規(guī)治療對急性腎損傷的防護作用，急性腎損傷的發(fā)生率在強化他汀組較低，但差異無統(tǒng)計學意義，而術(shù)后24h和48h的肌酐上升倍數(shù)兩組間差異均有統(tǒng)計學意義，提示阿托伐他汀強化治療可改善PCI術(shù)后腎損傷的嚴重程度。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

表2 兩組患者圍手術(shù)期血清肌酐的變化

也有部分研究發(fā)現(xiàn)強化他汀治療未能顯著預防冠狀動脈造影或PCI術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生[14-16]。在Quintavalle等[12]研究中，慢性腎病患者冠狀動脈造影或PCI術(shù)前給予阿托伐他汀80mg可顯著預防術(shù)后急性腎損傷（4.5%vs 17.8%；P ＝0.005），但是急性腎損傷的定義以血清胱抑素C為標志物，而以肌酐為標志物卻發(fā)現(xiàn)組間比較差異無統(tǒng)計學意義（3.5%vs 7.7%；P＝0.085）。不同標志物對急性腎損傷的發(fā)生以及他汀治療的有效性評估有一定的差距，目前急性腎損傷的診斷主要以肌酐為標準，而肌

酐受到如飲食、肌肉活動、年齡、性別、腎小管肌酐分泌諸多因素的影響，在腎臟損傷的監(jiān)測中敏感性欠佳[17]。在腎損傷臨床前期的研究中，Vaidya等[18]發(fā)現(xiàn)在以腎臟組織病理損傷為標準的預測中，KIM-1顯著優(yōu)于肌酐和血清尿素氮。L-FABP、NGAL及KIM-1等腎臟損傷指標的觀察有益于發(fā)現(xiàn)腎功能指標未改變的腎損傷，急性透析質(zhì)量倡議推薦采用聯(lián)合腎臟功能指標和損傷指標評估與檢測急性腎損傷[19]。

表3 兩老年亞組患者一般資料比較

表4 圍手術(shù)期肌酐及尿液標志物的變化比較

L-FABP主要在人類的腎臟近端小管表達，參與脂肪酸的代謝，在對比劑腎臟損傷中，缺血缺氧造成腎小管內(nèi)產(chǎn)生過多的游離脂肪酸，L-FABP結(jié)合游離脂肪酸、轉(zhuǎn)運到線粒體及過氧化物酶體內(nèi)代謝，并部分從缺血近端小管細胞中分泌入管腔，因而腎小管間質(zhì)損傷后，尿液中的L-FABP濃度上升[20]。NGAL是一個分子量25kDa的蛋白質(zhì)，屬于脂質(zhì)運載蛋白，血漿中NGAL即刻分泌并能在尿中檢測到，過濾的NGAL一般在近端小管中由megalin蛋白介導的細胞內(nèi)吞作用下再吸收[21]，而急性腎損傷中近端腎小管損傷減少了NGAL的重吸收，尿液中的NGAL濃度因此上升，且對比劑的腎毒性及腎臟缺血刺激均可促進腎小管細胞中NGAL在尿液中的分泌[22]。KIM-1是一種腎損傷后誘導的跨膜腎小管蛋白，尿液中的KIM-1是KIM-1蛋白的胞外域部分，其濃度可反映腎臟組織的KIM-1，是腎臟近端小管損傷相關(guān)的一種非侵入性生物標志物[23]。Qiao等[24]研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈造影患者圍手術(shù)期給予瑞舒伐他汀10mg/d可顯著改善術(shù)后2h血清NGAL的上升。本研究對60歲以上的患者圍手術(shù)期尿液中L-FABP、NGAL及KIM-1檢測分析，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀強化治療與常規(guī)治療相比，術(shù)后24h和48h 3種標志物的上升倍數(shù)均更低，L-FABP在術(shù)后48h組間差異有統(tǒng)計學意義，而兩組患者基線資料比較均差異無統(tǒng)計學意義。

本研究尚有如下不足之處：第一，本研究是單中心小樣本的研究，急性腎損傷發(fā)生率在強化他汀組略低，差異尚無統(tǒng)計學意義，有待于擴大樣本量觀察；目前僅在60歲以上患者中隨機抽樣檢測尿液中L-FABP、NGAL及KIM-1水平，有待于擴大檢測來觀察強化他汀治療的腎臟防護作用。第二,缺少對急性冠脈綜合征患者按照急性腎損傷的危險因素進行分類，具體評估強化他汀治療在不同風險程度患者中的防護作用。綜上所述，在急性冠脈綜合征的患者中，圍手術(shù)期短期強化阿托伐他汀治療可能有益于改善PCI術(shù)后腎損傷的嚴重程度。

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（本文系第十一屆錢江國際心血管病會議優(yōu)秀論文）