沈亞?wèn)| 吳繼峰

[摘要] 目的 探討胰激肽原酶聯(lián)合木丹顆粒與甲鉆胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床效果。方法 選擇2015年3月—2017年12月在該院就診并接受治療的98例糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為治療組（34例）和對(duì)照Ⅰ組（32例）和對(duì)照Ⅱ組（32例），治療組使用胰激肽原酶加木丹顆粒加甲鉆胺治療，對(duì)照Ⅰ組使用木丹顆粒加甲鉆胺治療，對(duì)照Ⅱ組使用胰激肽原酶加甲鉆胺治療，所有患者均連續(xù)治療4 周。觀察3組患者治療前和治療后的臨床療效、多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分、周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度改變的差異并進(jìn)行比較。結(jié)果 治療組有效率高于對(duì)照Ⅰ組及對(duì)照Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3組患者治療后的多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分均低于治療前，治療組降低幅度高于對(duì)照Ⅰ組及對(duì)照Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3組患者治療后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于治療前，治療組改善幅度高于對(duì)照Ⅰ組及對(duì)照Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。所有患者均無(wú)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)情況而需要調(diào)整者，所有患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng) 。結(jié)論 糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者使用胰激肽原酶加木丹顆粒加甲鉆胺治療，療效較好，不良反應(yīng)較輕，值得臨床應(yīng)用推廣。

[關(guān)鍵詞] 胰激肽原酶；木丹顆粒；甲鉆胺；糖尿病周?chē)窠?jīng)病變

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）11（b）-0014-04

Clinical Study on Kallidinogenase， Mudan Granule and Meeobalamin in Treatment of Diabetic Neuropathy

SHEN Ya-dong， WU Ji-feng

Kidney Department of Endocrinology， Rugao Boai Hospital， Rugao， Jiangsu Province， 226500 China

[Abstract] Objective To study the clinical effect of kallidinogenase， mudan granule and meeobalamin in treatment of diabetic neuropathy. Methods 98 cases of patients with diabetic neuropathy admitted and treated in our department from March 2015 to December 2017 were selected as the research objects and randomly divided into three groups， including the treatment group with 34 cases， the control I group with 32 cases and the control Ⅱ group with 32 cases， and the treatment group were treated with kallidinogenase and mudan granule， while the control II group were treated with kallidinogenase and methamines， and all patients were treated for consecutive four weeks， and the clinical curative effect， Toronto clinical marking system score， peripheral nerve conduction velocity were compared before and after treatment. Results The effective rate in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， and the Toronto clinical marking system scores were lower than those before treatment， and the decreasing range in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， after treatment， ten nerve conduction rate of the three groups was higher than that before treatment， and the improvement range in the treatment group was higher than that in the control I group and in the control II group， and the differences were statistically significant（P<0.05）， and no patients needed the adjustment due to the adverse reactions， and all patients had no serious adverse reactions. Conclusion The curative effect of kallidinogenase， mudan granule and meeobalamin in treatment of diabetic neuropathy is good with mild adverse reactions， and it is worth clinical promotion and application.

[Key words] Kallidinogenase； Mudan granule； Meeobalamin； Diabetic neuropathy

我國(guó)是目前全球糖尿?。―M）患病人數(shù)最多的國(guó)家，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）是其臨床最多見(jiàn)的并發(fā)癥之一，患病率約達(dá)40%以上，DPN在臨床治療上有一定困難，有部分患者甚至致殘。該研究選取2015年3月—2017年12月收治的98例患者為研究對(duì)象，在對(duì)DPN的臨床治療中應(yīng)用胰激肽原酶聯(lián)合木丹顆粒加甲鉆胺治療，療效較為滿意，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在該科就診并接受治療的98例DPN確診患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，為胰激肽原酶加木丹顆粒加甲鉆胺組（治療組）34例，男18例，女16例，年齡46～73歲、平均（61.5±8.9）歲，病程7～22年、平均（10.2±3.5）年，多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（TCSS）評(píng)分6～13分、平均（8.57±1.77）分，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.3%～12.5%、平均（8.62±1.86）%；木丹顆粒加甲鉆胺組（對(duì)照I組）32例，男16例，女16例，年齡47～75歲、平均（62.1±9.7）歲，病程8～23年、平均（10.3±3.7）年，TCSS評(píng)分6～12分、平均（8.45±1.42）分，HbA1c7.1%～12.9%、平均（8.59±1.91）%；胰激肽原酶加甲鉆胺組（對(duì)照II組）32例，男16例，女16例，年齡47～74歲、平均（61.7±9.2）歲，病程6～21年、平均（10.1±3.4）年，TCSS評(píng)分7～13分、平均（8.49±1.36）分，HbA1c7.4%～11.8%、平均（8.55±1.77）%；3組病例患者一般資料各項(xiàng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者均符合DPN（中國(guó)2 型DM防治指南2013 年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)（注意排除相關(guān)其他疾?。1]。排除DM急性并發(fā)癥；排除伴有嚴(yán)重的心腦血管疾病及肝腎功能不全者；排除妊娠或哺乳期婦女；排除腫瘤患者。所有患者均簽署知情同意書(shū)，經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

基礎(chǔ)治療：所有患者在入組前應(yīng)用的運(yùn)動(dòng)、飲食及降糖藥物治療方案基本不變，必要時(shí)根據(jù)情況適當(dāng)調(diào)整藥物的劑量或品種，所有患者均在開(kāi)始治療前1 個(gè)月使血糖控制接近或達(dá)到目標(biāo)值（中國(guó)2型DM防治指南2013年版），且無(wú)低血糖發(fā)生；控制血壓及血脂，所有患者療程均4周。

1.2.1 治療組 34例患者，給予給予木丹顆粒（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20080033），7 g/次，飯后溫水沖服，3次/d，胰激肽原酶（國(guó)藥準(zhǔn)字H19993089，商品名怡開(kāi)）240 U/次，口服，3次/d，甲鉆胺（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080290）0.5 mg/次，口服，3 次/d，療程為持續(xù)4周。

1.2.2 對(duì)照I組 32例患者，給予木丹顆粒，7 g/次，飯后溫水沖服，3次/d，甲鉆胺0.5 mg/次，3 次/d，療程為持續(xù)4周。

1.2.3 對(duì)照II組 2例患者，給予胰激肽原酶240 U/次，3 次/d，甲鉆胺0.5 mg/次，3 次/d，療程為持續(xù)4周。

l.3 觀察指標(biāo)

①所有3組患者在治療前和治療后采用TCSS（包括患者神經(jīng)癥狀、感覺(jué)功能及神經(jīng)反射，總分共計(jì)為19分）進(jìn)行評(píng)分。

②所有患者治療前和治療后分別測(cè)定血脂、糖化血紅蛋白、空腹血糖、飯后2 h血糖、血壓和肌電圖（腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度）等。

③療效判定有效：自覺(jué)癥狀（疼痛、麻木、感覺(jué)異常）較前改善，體格檢查（膝反射、跟腱反射）較前好轉(zhuǎn)，但未達(dá)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前雖有所提升，但速度提升在5 m/s以下。顯效：感覺(jué)無(wú)明顯癥狀或癥狀有顯著好轉(zhuǎn)，膝反射及跟腱反射基本正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度接近或能夠達(dá)到正常或加快速度≥5 m/s。無(wú)效：自覺(jué)癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，膝反射及跟腱反射無(wú)好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前無(wú)好轉(zhuǎn)。顯效+有效=總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

對(duì)數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)研究分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2 檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療后臨床療效比較

治療組有效率高于對(duì)照I組及對(duì)照II組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.2 各組患者治療前和治療后TCSS評(píng)分對(duì)比

治療前3組TCSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3組TCSS 評(píng)分均降低，治療組降低幅度高于對(duì)照I組及對(duì)照II組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.3 3組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療前3組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3組神經(jīng)傳導(dǎo)速度均改善（P<0.05），治療組改善幅度高于對(duì)照I組及對(duì)照Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 安全性

治療組有1例輕度上腹部不適，對(duì)照I組有1例上腹部不適，對(duì)照II組有1例輕度乏力，均為一過(guò)性，均繼續(xù)完成治療；所有患者均無(wú)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)情況而需要調(diào)整者，所有患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。無(wú)其他異常表現(xiàn)。

3 討論

DM是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，可導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)損害，使心臟、神經(jīng)、血管、眼、腎等組織器官發(fā)生慢性進(jìn)行性病變、功能減退和衰竭。2013年我國(guó)成人2型DM患病率達(dá)10.4%[2]，DPN是其眾多并發(fā)癥中最常見(jiàn)的。DPN發(fā)病機(jī)制不完全清楚，為多方面共同作用，包括氧化應(yīng)激、多元醇代謝旁路過(guò)度活躍、神經(jīng)缺血缺氧、生長(zhǎng)因子缺乏、糖基化終末產(chǎn)物增加、r-亞麻酸缺乏、蛋白激酶C增加、遺傳因素及免疫異常等[3]。DM患者在高血糖狀態(tài)下，葡萄糖直接進(jìn)入神經(jīng)、腎組織或視網(wǎng)膜的細(xì)胞中，醛糖還原酶（醛糖還原酶是山梨醇代謝旁路的主要限速酶，在高血糖狀態(tài)下，醛糖還原酶的活力顯著提高，從而使葡萄糖向山梨醇的轉(zhuǎn)化明顯加速，從而使得山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的大量蓄積，損傷神經(jīng)細(xì)胞的功能）催化葡萄糖可以生成山梨醇，山梨醇脫氫酶作用于山梨醇使其轉(zhuǎn)變成果糖，但是神經(jīng)組織內(nèi)沒(méi)有果糖激酶，從而使果糖不能得到利用，繼而造成大量山梨醇和果糖堆積，細(xì)胞內(nèi)滲透壓明顯升高，從而使得神經(jīng)細(xì)胞腫脹、變性、壞死，導(dǎo)致神經(jīng)病變[4]。還原型輔酶Ⅱ是醛糖還原酶催化葡萄糖生成山梨醇過(guò)程中的輔酶，還原型輔酶Ⅱ的消耗，能夠?qū)е乱谎趸铣上陆?，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生（氧化應(yīng)激時(shí)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的的自由基過(guò)多不能被清除，細(xì)胞內(nèi)能量的代謝、信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄的表達(dá)受到影響，進(jìn)而引起機(jī)體組織壞死和細(xì)胞凋亡[5]），直接損傷神經(jīng)細(xì)胞。微血管病變與DPN發(fā)病密切相關(guān)，血小板聚集，微血管狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致神經(jīng)缺血、缺氧引起神經(jīng)病變[3]。另外神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏、神經(jīng)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)異常、脂代謝紊亂及自身免疫因素等均在DPN的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著作用。DPN治療目前缺乏特效的藥物，常使用抗氧化應(yīng)激的硫辛酸[6]，改善微循環(huán)的前列地爾[7]，改善代謝紊亂的醛糖還原酶抑制劑依帕司他[8]，靜滴改善神經(jīng)纖維營(yíng)養(yǎng)代謝的甲鈷胺[9]等，均有一定的療效，但單獨(dú)應(yīng)用療效均不十分滿意，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療能同時(shí)針對(duì)多個(gè)方面的病因，能明顯改善療效，而這些藥物大多為靜脈制劑，很多需要在院期間進(jìn)行，費(fèi)用也不低，很多患者難以在院治療。本研究考慮采用中西藥聯(lián)合應(yīng)用，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)提高療效，筆者探討研究適合大多患者且應(yīng)用方便的口服藥治療方案。

甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，能夠參與機(jī)體內(nèi)部的一碳單位循環(huán)和合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，可以利用體外攝取的葉酸促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蛋白和卵磷脂的合成，從而使得神經(jīng)元軸突再生和軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)髓鞘形成，軸突修復(fù)， 調(diào)節(jié)核酸代謝，并且能提高突觸間乙酰膽堿水平，從而使神經(jīng)元之間傳導(dǎo)速度得到提升， 改善肢體疼痛麻木和感覺(jué)異常等癥狀，而且甲鈷胺比其他藥物更易進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞，F(xiàn)ajardo RJ等[10]的研究顯示，應(yīng)用甲鈷胺治療可有效加快患者運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解患者疼痛感，改善DPN的癥狀。甲鈷胺已廣泛用于治療DPN，但實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)， 甲鉆胺治療神經(jīng)損害較為嚴(yán)重的DPN患者療效并不令人滿意[11]，該研究因此將其作為基本藥物。胰激肽原酶由4種糖和18種氨基酸組成，能激活胰激肽原酶-激肽系統(tǒng)， 使得血管擴(kuò)張， 血管通透性和血流量得到改善，改善微循環(huán)，調(diào)整血壓等；另外還能通過(guò)組氨多肽和緩激肽對(duì)血栓烷B2的負(fù)反饋，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生前列環(huán)素，從而使血小板效應(yīng)受到抑制；能激活纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，使纖溶活性得到提高，使血漿中纖維蛋白含量降低，有利于防止血栓形成，能夠降低血粘度，能夠減少心肌細(xì)胞缺氧性損傷，臨床應(yīng)用于微循環(huán)障礙性疾病，治療DPN也有一定療效[12]。木丹顆粒是首個(gè)對(duì)DPN起明確治療作用的純中藥制劑，其中[13]黃芪有補(bǔ)氣升陽(yáng)，益衛(wèi)固表，利水消腫，托瘡生肌的功效，其能利尿抗衰老降壓，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、減少尿蛋白、增強(qiáng)心肌收縮力；赤芍具有清熱涼血活血散於消癥行滯止痛的功效，其能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，提高耐缺氧能力，抗血小板聚集，抗血栓形成，改善微循環(huán)，解痙，鎮(zhèn)痛；延胡索、川芎均具有活血行氣止痛的功效，延胡索有明顯的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用；川芎能抑制血管平滑肌收縮，擴(kuò)冠，改善心肌缺氧，增加腦和肢體血流量，降低外周血管阻力，改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成，調(diào)整免疫系統(tǒng)功能，能降壓及鎮(zhèn)靜。三七具有化瘀止血、活血定痛的功效，有顯著抗凝作用，能抑制血小板聚集，促進(jìn)纖溶，使血粘度下降，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。雞血藤具有行血活血舒筋活絡(luò)的功效，紅花具有活血祛瘀消癥理氣消腫止痛的功效，有增加冠脈流量，抑制血小板聚集，增加纖溶的作用。丹參具有活血化瘀涼血安神的功效，能擴(kuò)冠，擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)，抗凝，促進(jìn)纖溶，抑制血小板聚集，抑制血栓形成，抑制血管粥樣斑塊形成，提高機(jī)體耐缺氧能力，促進(jìn)組織的修復(fù)，增強(qiáng)免疫功能，降血脂及抗纖維化。蘇木具有活血散瘀消腫止痛的作用。蘇木和丹參另外還有阻斷或抑制醛糖還原酶，使山梨醇降低，使果糖及糖基化蛋白降低的作用[14]。以上多味中藥合用，能起到益氣活血、通絡(luò)止痛、祛瘀生新的功效。于世家等[18]認(rèn)為DPN的發(fā)病關(guān)鍵在于血瘀改變及氣虛、陰虛。為本虛標(biāo)實(shí)之證，氣虛氣血不足為其本，瘀血阻絡(luò)為其標(biāo)。氣虛及陰虛都能導(dǎo)致血瘀，而血瘀狀態(tài)又能夠影響體內(nèi)精微物質(zhì)的輸送，氣虛與血瘀狀態(tài)兩方面相互影響，貫穿于DPN的整個(gè)疾病過(guò)程。木丹顆粒以黃芪為君藥用它大補(bǔ)脾胃之元?dú)猓箽馔源傺?，祛瘀的同時(shí)而不傷正，配以延胡索和三七為臣藥， 輔助黃芪活血化瘀、通絡(luò)止痛，以赤芍、丹參、川芎、紅花、蘇木、雞血藤等為佐使，諸藥合用，標(biāo)本兼治，體現(xiàn)了整體與局部、辯證與辨病相結(jié)合的特點(diǎn)。DPN中醫(yī)證候分布規(guī)律[15]也提示木丹顆粒適合絕大部分患者。研究表明木丹顆粒明顯改善DPN患者癥狀[16]；能使DM大鼠體內(nèi)紅細(xì)胞山梨醇的含量明顯降低，神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高[17]；上調(diào)DM大鼠坐骨神經(jīng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子mRNA 表達(dá)，保護(hù)受損的神經(jīng)[18]；使DM大鼠神經(jīng)組織中Na+-K+-ATP 酶的水平改善；增加DM大鼠環(huán)磷酸腺苷、環(huán)磷鳥(niǎo)嘌呤核糖苷的含量，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度；使DPN大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡受到抑制[19]；使DPN大鼠血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子的含量下降，保護(hù)損傷神經(jīng)，使大鼠坐骨神經(jīng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子蛋白表達(dá)不必代償性增加[20]，血超氧化物歧化酶水平含量顯著上升，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用；使血栓素/6-酮-前列腺素的比值降低，血比黏度、纖維蛋白原含量下降，改善血液循環(huán)；使5-羥色胺水平下降，血清β-內(nèi)啡肽水平升高，有效鎮(zhèn)痛[21]。

該研究顯示，胰激肽原酶聯(lián)合木丹顆粒加甲鈷胺三者聯(lián)用較未聯(lián)用前效果更加出色，3種藥物作用互相疊加，顯著地改善DPN癥狀，神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善優(yōu)異，TCSS評(píng)分降低明顯，治療組較對(duì)照I組及對(duì)照II組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。該次研究還觀察到治療組常在治療1～2周患者癥狀即開(kāi)始好轉(zhuǎn)，較對(duì)照組見(jiàn)效迅速。目前尚無(wú)三者在分子生物學(xué)、藥效學(xué)作用互補(bǔ)的研究報(bào)道，效果出色可能是由于木丹顆粒標(biāo)本兼顧，抗氧化應(yīng)激，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制醛糖還原酶，使代謝異常得到改善；胰激肽原酶激活胰激肽原酶-激肽系統(tǒng)的同時(shí)促進(jìn)前列環(huán)素的生成，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，使神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧得到糾正；甲鈷胺促進(jìn)軸突修復(fù)，使受損神經(jīng)傳導(dǎo)速度提升，緩解疼痛感，3種藥物聯(lián)合應(yīng)用綜合干預(yù)DPN的病理基礎(chǔ)，起到了多靶點(diǎn)多途徑的協(xié)同作用，故而獲得較好的效果。該研究使用胰激肽原酶加木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺治療DPN，臨床反應(yīng)好，使用方便，所有患者在治療過(guò)程中，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有良好的臨床安全性。

綜上所述，DPN患者使用胰激肽原酶聯(lián)合木丹顆粒與甲鉆胺治療，療效較好，臨床應(yīng)用方便，不良反應(yīng)較輕，值得臨床醫(yī)療實(shí)踐中推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中國(guó)糖尿病雜志，2014，22（8）：23.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2018，38（4）：292.

[3] 遲家敏.實(shí)用糖尿病學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：460-462.

[4] 廖二元，莫朝暉.內(nèi)分泌學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：1479-1481.

[5] 陳家倫，寧光，潘長(zhǎng)玉，等.臨床內(nèi)分泌學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2011：1169-1170.

[6] 趙立，馬宇航，彭永德.α-硫辛酸治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志，2014，22（3）：207-209.

[7] 李東明.前列地爾硫辛酸聯(lián)合治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變療效觀察[J].實(shí)用糖尿病雜志2014，10（5）：17-18.

[8] 侯靜雯，侯志梅，王娜，等.依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療老年2型糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效[J].醫(yī)學(xué)綜述2017，23（5）：1016-1017.

[9] 符方梁，李銀娣，張歐芪.芪參益氣滴丸聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)變的效果及安全性[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥2018， 25（2）：149-150.

[10] Fajardo RJ，Karim L，Calley VI， et al. A Review of Rodent Models of Type 2 Diabetic Skeletal Fragility[J].JBMR，2014，29（5）：1025-1040.

[11] 馬詠梅，費(fèi)小薇，徐邦奎.前列地爾聯(lián)合甲鉆胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15（19）：103-105.

[12] 黃紹軍，劉慶杰.胰激肽原酶聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（11）：126.

[13] 雷載權(quán).中藥學(xué)[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2001：92-281.

[14] 呂銳，李堯軍，田桂芳，等.木丹顆粒治療糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變的作用機(jī)制[J].中國(guó)新藥雜志，2009，18（2）：123-126.

[15] 龍艷，畢小麗，莊曉鳴.350例糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者的中醫(yī)證候分布規(guī)律分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2017，7（23）：18-20.

[16] 邢清，母義明，陳康，等.木丹顆粒聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的臨床觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志，2014，22（8）：715-717.

[17] 趙步長(zhǎng)，趙濤，趙明中.糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)病機(jī)制及中藥木丹顆粒干預(yù)研究新進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013， 10（12）：33-35.

[18] 于世家，張?zhí)m，王鎂，等.糖末寧顆粒劑對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子基因表達(dá)影響的研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2004（2）：169-170.

[19] 李瑩瑩，于世家.木丹顆粒對(duì)糖尿病大鼠背根神經(jīng)節(jié)中活化的Caspase-3、Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，22（13）：14-26.

[20] 王巍，于世家，謝映紅.糖末寧顆粒對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變大鼠坐骨神經(jīng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2012，14（1）：19-21.

[21] 徐潔淼，王鎂，于世家.木丹顆粒（糖末寧）治療糖尿病及多種并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)和臨床研究證據(jù)[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2018，36（2）：385-386.

（收稿日期：2018-08-21）