吳 晨 周廣宇 郭 瑩 王雪婷 趙圓圓

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 長春 130033)

維持性血液透析(MHD)患者普遍存在活性維生素D的缺乏及與之相關(guān)的多種并發(fā)癥，包括繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)、慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)、頑固性高血壓和免疫功能異常等，腎性貧血也是MHD患者的常見并發(fā)癥之一。研究表明，SHPT不但可引起鈣磷代謝紊亂，而且甲狀旁腺激素(PTH)水平升高也是影響腎性貧血的關(guān)鍵因素之一〔1〕，但SHPT及活性維生素D與腎性貧血的相互作用及作用機(jī)制尚不明確。本研究在應(yīng)用活性維生素D治療MHD患者SHPT的同時(shí)，觀察腎性貧血的改善情況，探討活性維生素D在改善腎性貧血中的作用。

1 材料與方法

1.1研究對象 選取2016年5月至2017年1月于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院血透中心行MHD治療伴中重度SHPT (PTH>300 pg/ml)及中重度腎性貧血〔血紅蛋白(Hb)<90 g/L〕的患者48例，其中男35例，女13例，平均年齡(66.37±9.26)歲，隨訪3個(gè)月。原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎27例、糖尿病腎病12例、高血壓腎損害6例、梗阻性腎病2例、多囊腎1例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者M(jìn)HD透析時(shí)間≥6個(gè)月；(2)均經(jīng)正規(guī)重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療6個(gè)月以上，rhEPO用量≥9 000 IU/w，Hb及血細(xì)胞比容(Hct)處于穩(wěn)定狀態(tài)；(3)持續(xù)補(bǔ)充鐵劑及葉酸6個(gè)月以上，無鐵缺乏證據(jù)〔鐵蛋白(SF)≥200 μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)≥20%〕;(4)未接受長期、正規(guī)維生素D治療；(5)透析充分：透析充分性(KT/V)≥1.2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月內(nèi)有出血、輸血史或血液系統(tǒng)疾病者；(2)近3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心力衰竭或活動(dòng)性疾病；(3)惡性腫瘤者。

1.2治療方法

1.2.1透析方案 全部患者均采用費(fèi)森尤斯4008S或貝朗Dialog+血液透析機(jī)，費(fèi)森尤斯聚砜膜FX60或貝朗聚砜膜Lo15透析器，應(yīng)用碳酸氫鹽透析液，鈣濃度為1.5 mmol/L，鈉濃度為140 mmol/L。透析頻率均為每周3次，每次3～4 h，血液透析血流量為180～280 ml/min，透析液流量為500 ml/min。

1.2.2骨化三醇治療方案 患者均應(yīng)用碳酸鈣或醋酸鈣，在控制好血鈣、血磷的基礎(chǔ)上予以活性維生素D(骨化三醇，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20100056，0.25 μg/粒)治療：參照2005年《活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí)(修訂版)》和2013年《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》，給予骨化三醇治療3個(gè)月：對于PTH 300～500 pg/ml者予骨化三醇0.5 μg，1次/d口服；PTH 501～1 000 pg/ml者予骨化三醇2～4 μg，2次/w口服；PTH>1 000 pg/ml者予骨化三醇4～6 μg，2次/w口服。服藥時(shí)間為每次透析當(dāng)日晚頓服。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血生化指標(biāo)觀察 所有患者于骨化三醇治療前檢測血鈣、血磷、PTH、血清堿性磷酸酶(ALP)、Hb、Hct、血清SF、TSAT、血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。以后每4 w檢測上述指標(biāo)，均為透析前采血，由該院檢驗(yàn)科完成檢測。根據(jù)血鈣、鈣磷乘積和PTH結(jié)果調(diào)整骨化三醇劑量，維持血鈣濃度<2.88 mmol/L及鈣磷乘積<55 mg2/dl2。

1.3.2rhEPO用量 記錄骨化三醇治療前的rhEPO用量，每4 w檢測血Hb，參照2007年《重組人促紅細(xì)胞生成素在腎性貧血中合理應(yīng)用的專家共識(shí)》調(diào)整rhEPO用量：如4 w后血Hb增長速度≤10 g/L，增加rhEPO使用劑量25%；如4 w后血Hb增長速度>10 g/L，則減少rhEPO使用劑量25%，對于血Hb增長速度>20 g/L的患者將rhEPO使用量減少50%。

1.3.3SHPT臨床癥狀改善情況 分別于治療前和治療3個(gè)月后采用問卷調(diào)查形式對臨床癥狀改善情況進(jìn)行評(píng)分量化，骨痛程度：嚴(yán)重疼痛伴血壓、脈搏等變化，4分；持續(xù)重度疼痛必須使用止痛藥，3分；中度影響休息，2分；輕度間歇可以忍受，1分；無疼痛，0分。疼痛部位數(shù)量：3個(gè)以上部位疼痛，3分；2～3個(gè)部位疼痛，2分；單部位疼痛，1分。皮膚瘙癢程度：持續(xù)重度難以忍受，3分；中度影響休息，2分；輕度間歇可以忍受，1分；無，0分。

1.3.4不良反應(yīng) 記錄治療過程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0軟件，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1治療前后SHPT主要臨床癥狀的改善情況 骨化三醇治療3個(gè)月后，四項(xiàng)自覺癥狀的患者比例及臨床癥狀改善評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后有臨床癥狀的患者比例及臨床癥狀評(píng)分比較〔n(%),n=48〕

與治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

2.2治療前后SHPT相關(guān)血生化指標(biāo)和CRP水平比較 治療3個(gè)月后血鈣、血磷水平及鈣磷乘積與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后PTH、ALP水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，CRP水平明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后相關(guān)血生化指標(biāo)及CRP水平比較

2.3治療前后貧血指標(biāo)、rhEPO用量及其他指標(biāo)比較 治療后，血Hb、Hct較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；rhEPO的用量較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。KT/V、SF、TSAT、Alb、PA等各項(xiàng)指標(biāo)在治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后貧血指標(biāo)、rhEPO用量及其他指標(biāo)的比較

2.4不良反應(yīng) 48例患者中3例服藥后出現(xiàn)輕度頭痛、肌肉酸痛，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，均經(jīng)對癥處理后緩解。

3 討 論

SHPT和腎性貧血是MHD患者常見且重要的并發(fā)癥，其治療與MHD患者的預(yù)后息息相關(guān)。PTH的過度分泌可引起患者多系統(tǒng)病理改變及臨床變化。近年來有研究認(rèn)為PTH也是影響腎性貧血及引起rhEPO低反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一〔2,3〕。

SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一，不僅可以加重鈣磷代謝異常，還可以引起骨骼損害、皮膚瘙癢等臨床癥狀。本文結(jié)果顯示骨化三醇治療后SHPT臨床癥狀明顯改善，且PTH水平明顯下降，表明骨化三醇可有效改善SHPT。骨化三醇能直接、間接抑制PTH的合成和分泌，糾正SHPT，但骨化三醇在升高血鈣的同時(shí)可升高鈣磷乘積，引起低轉(zhuǎn)化性骨病。但本研究中所有患者的血鈣水平保持穩(wěn)定，且骨化三醇治療后并未出現(xiàn)PTH的過度抑制，表明根據(jù)PTH升高的不同程度選擇相應(yīng)的骨化三醇適宜劑量，并在治療過程中嚴(yán)格監(jiān)測血鈣、血磷水平，能做到安全、有效地控制SHPT。

本文發(fā)現(xiàn)隨著PTH水平的明顯下降，各項(xiàng)貧血指標(biāo)如Hb、Hct水平有明顯改善，rhEPO的用量也顯著下降。因此，在排除了造血原料缺乏、營養(yǎng)不良、透析不充分對貧血的影響后，腎性貧血仍然得以改善，提示腎性貧血與SHPT存在一定的關(guān)系，同時(shí)也提示SHPT可能是導(dǎo)致腎性貧血的影響因素。這與近年來的研究報(bào)道一致〔4〕。Patel等〔5〕也發(fā)現(xiàn)Hb下降程度與維生素D缺乏水平正相關(guān)，二者的線性關(guān)系在校正年齡、性別、種族、腎小球?yàn)V過率、糖尿病及PTH后仍有顯著意義。然而，維生素D影響腎性貧血的機(jī)制尚不十分清楚。腎性貧血主要是由于EPO分泌不足引起，大部分患者通過補(bǔ)充rhEPO，腎性貧血可得到基本改善，但有10%～20%患者存在EPO抵抗〔6〕。本研究提示SHPT可能為腎性貧血EPO抵抗的原因之一。SHPT患者行甲狀旁腺切除術(shù)后，隨著PTH迅速下降，貧血得到改善，rhEPO用量也顯著減少，也提示SHPT可能是腎性貧血的原因之一〔2〕。以往研究表明PTH可通過干擾內(nèi)源性EPO的合成、加速溶血、干擾紅細(xì)胞能量代謝，加重腎性貧血〔7〕。

本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著腎性貧血的改善，CRP也明顯降低，提示腎性貧血可能與炎性反應(yīng)有關(guān)。由于透析膜的生物不相容、透析液中微生物和內(nèi)毒素等致熱源激活炎癥細(xì)胞，釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致MHD患者常呈現(xiàn)微炎癥狀態(tài)。有研究認(rèn)為，微炎癥狀態(tài)下機(jī)體分泌的炎癥因子如CRP，可抑制內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素的合成，降低機(jī)體對紅細(xì)胞生長素的敏感性，抑制紅細(xì)胞生成〔8〕。研究表明，活性維生素 D與維生素D受體(VDR)結(jié)合可抑制炎性細(xì)胞的活化及炎癥介質(zhì)的釋放〔9〕；維生素 D通過抑制VDR介導(dǎo)的核因子(NF)-κB途徑發(fā)揮抑制炎癥的作用〔10〕，還可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)發(fā)揮抗炎癥作用〔9〕。但目前關(guān)于微炎癥反應(yīng)與腎性貧血的關(guān)系多為體外實(shí)驗(yàn)，國內(nèi)的臨床研究未見此方面報(bào)道。本文的研究結(jié)果首次揭示了活性維生素D可能通過抑制炎性反應(yīng)改善MHD患者的腎性貧血。

腎性貧血的關(guān)鍵還在于鐵代謝異常，鐵調(diào)素是維持機(jī)體鐵代謝平衡的重要激素，可負(fù)性調(diào)節(jié)鐵代謝平衡。隨著腎小球?yàn)V過率下降，MHD患者體內(nèi)會(huì)鐵調(diào)素蓄積，引起鐵代謝障礙。近年來，有研究報(bào)道維生素 D不足與鐵調(diào)素相關(guān)〔11〕。維生素D可通過抑制鐵調(diào)素基因轉(zhuǎn)錄、下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，從而降低MHD患者鐵調(diào)素〔12,13〕。但本研究發(fā)現(xiàn)維生素D治療前后鐵代謝指標(biāo)變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究的MHD患者持續(xù)補(bǔ)充外源性鐵劑，影響了鐵代謝指標(biāo)檢測結(jié)果有關(guān)。因此，本研究結(jié)果對維生素D和鐵調(diào)素關(guān)系的預(yù)測指導(dǎo)意義不大。

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