盧德寶 李志高

(天津市泰達醫(yī)院普外科，天津 300457)

研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后輔助放療是乳腺癌綜合治療的重要部分，可有效提高患者的生存率、減少局部復發(fā)率〔1～3〕。但是臨床上對于放療區(qū)域如內(nèi)乳淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)是否放療還有很大爭議〔4,5〕。內(nèi)乳淋巴結(jié)同腋窩淋巴結(jié)一樣都屬于乳腺淋巴引流的第一站淋巴結(jié)，對于原發(fā)腫瘤位于乳腺內(nèi)側(cè)或中央?yún)^(qū)者，內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更值得重視。研究表明，腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，其內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達28%～52%，對于發(fā)生于內(nèi)象限的乳腺癌并有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達44%～65%〔6〕。一些觀點則認為實際的內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，對其放療會增加心血管、肺臟的毒副作用,弊大于利〔7〕。選擇性地對鎖骨上淋巴結(jié)進行放療可以減少鎖骨上及鎖骨下淋巴結(jié)10年的復發(fā)率(4.2%至1%)〔8〕,但是目前還沒有研究探討單純鎖骨上淋巴結(jié)放療是否對乳腺癌患者有生存益處。本研究探討乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性和(或)腫瘤位于中央或內(nèi)側(cè)象限術(shù)后對內(nèi)乳、鎖骨上淋巴結(jié)放療的療效及安全性，為其治療方法的選擇提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象

1.1.1研究類型 臨床隨機對照試驗，文種限中、英文。

1.1.2納入標準 (1)病理學診斷為乳腺癌患者；(2)病例均為腋窩淋巴結(jié)陽性和(或)中央、內(nèi)象限腫瘤患者；(3)病例均經(jīng)臨床手術(shù)治療及病理學診斷；(4)沒有伴發(fā)其他腫瘤；(5)無遠處轉(zhuǎn)移及其他并發(fā)癥。

1.1.3排除標準 (1)原始數(shù)據(jù)無法應用；(2)對有相同的隨訪區(qū)間及隨訪結(jié)果的2個研究，僅納入其中質(zhì)量更好或信息更全面的研究；(3)隨訪時間不足5年；(4)非隨機臨床試驗。

1.1.4干預措施 試驗組為術(shù)后內(nèi)乳和(或)鎖骨上淋巴結(jié)放療，對照組為術(shù)后內(nèi)乳和鎖骨上淋巴結(jié)均未放療。

1.1.5結(jié)局指標 主要結(jié)局指標包括生存率、無病生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率；次要結(jié)局指標包括放療后不良反應。

1.2檢索策略 計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫)及英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、EMBASE、Web of Science)，并輔以手工檢索，查找有關乳腺癌術(shù)后內(nèi)乳及鎖骨上淋巴結(jié)放療的臨床研究。文獻檢索時限均為從1994年1月至2015年8月。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、乳房腫瘤、乳癌、內(nèi)乳淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、放療、放射治療、放射療法，英文檢索詞包括：breast neoplasm；breast tumor； breast cancer；internal mammary node；supraclavicular lymph nodes；radiotherapy； radiation。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的檢索方式，對參考文獻進行二次檢索，對再次報道的文獻以最新發(fā)表的為主。

1.3文獻篩選、資料提取及質(zhì)量評價 由2名研究人員按照納入排除標準獨立閱讀文獻的題名及摘要并進行文獻篩查，意見不一致時協(xié)商解決，并提取文獻相關資料。對納入文獻進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③是否采用盲法及盲法的正確性；④有無失訪及中途退出及是否采用意向性治療分析；⑤選擇性報告結(jié)果；⑥其他選擇性偏倚(確保評價指標的準確性和完整性)。

1.4統(tǒng)計學分析 采用RevMan5.2軟件進行Meta分析，首先進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.1、I2<50%，提示存在統(tǒng)計學同質(zhì)性，采用固定效應模型分析；若P<0.1、I2>50%，提示存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，分析異質(zhì)性的來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應模型分析。

2 結(jié) 果

2.1篩選結(jié)果 初步篩選文獻853篇，通過閱讀題目及摘要排除842篇(其中重復發(fā)表文獻309篇、綜述類文獻210篇、非臨床研究323篇)，剩余11篇閱讀全文，排除6篇非隨機研究、1篇隨訪時間太短(2.7年)〔9〕也排除，最終納入文獻4篇(3篇英文〔10～12〕，1篇中文〔13〕)，共7 278例患者。納入研究的一般情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2納入研究的方法學質(zhì)量 納入的研究〔10～13〕對具體的隨機分組方法均未進行詳細描述，均不清楚分配隱藏，是否盲法均不清楚，均無選擇性報告，有無其他偏倚也均不清楚。1項隨機對照試驗〔13〕報道了失訪情況。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.15年生存率 3個研究〔11～13〕報道了5年生存率，共計3 274例患者，采用固定效應模型(P=0.36，I2=2%)進行Meta分析，結(jié)果顯示內(nèi)乳、鎖骨上淋巴結(jié)放療組與未放療組差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.02，95%CI=0.99～1.05,P=0.36)，見圖1。

圖1 5年生存率的Meta分析

2.3.210年生存率 3個研究報道〔10,11,13〕了10年生存率，共計5 446例患者，采用固定效應模型(P=0.47，I2=0%)進行Meta分析，結(jié)果顯示內(nèi)乳、鎖骨上淋巴結(jié)放療患者的生存益處優(yōu)于未放療組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.04，95%CI=1.00～1.07,P=0.02〕，見圖2。

2.3.3無病生存率 3個研究〔10～12〕報道了無病生存率，共計7 170例患者，采用固定效應模型(P=0.88，I2=0%)進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.05，95%CI=1.02～1.08,P=0.000 8)，見圖3。

2.3.4無遠處轉(zhuǎn)移生存率 2個研究〔10,12〕報道了無遠處轉(zhuǎn)移生存率，共計5 836例患者，采用固定效應模型(P=0.70，I2=0%)進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.05，95%CI=1.02～1.08,P=0.000 8)，見圖4。

2.3.5不良反應 3個研究〔10～12〕報道了不良反應，均沒有致死性的毒性反應發(fā)生。

圖2 10年生存率的Meta分析

圖3 無病生存率的Meta分析

圖4 無遠處轉(zhuǎn)移生存率的Meta分析

3 討 論

本研究系統(tǒng)評價了內(nèi)乳、鎖骨上淋巴結(jié)放療對于腋窩淋巴結(jié)陽性和(或)中央、內(nèi)象限腫瘤患者的療效，結(jié)果顯示該區(qū)域放療可以明顯提高10年生存率、無病生存率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率，但未提高5年生存率。MA.20研究顯示5年生存率試驗組比對照組提高1.6(92.3% vs 90.7%,P=0.07)，但還未達到統(tǒng)計學意義，從生存曲線可以看出隨訪時間越長，獲得的生存益處越大。MA.20和EORTC研究是對內(nèi)乳和鎖骨上淋巴結(jié)放療進行評價，但均未明確指出內(nèi)乳和鎖骨上淋巴結(jié)放療哪一種生存益處更大，或是兩者聯(lián)合生存益處更大，而在法國的研究〔15〕中所有的病人其鎖骨上淋巴結(jié)均行放療，僅對試驗組行內(nèi)乳淋巴結(jié)放療，結(jié)果顯示10年生存率內(nèi)乳放療組比未放療組增加3.3%(62.6% vs 59.3%，P=0.8)。

以前的研究對于內(nèi)乳淋巴結(jié)放療療效眾說紛紜，一些研究認為內(nèi)乳放療可以提高生存率〔14～16〕，也有人認為內(nèi)乳放療并沒有獲得相應的生存益處，反而增加了心、肺臟等器官的不良反應〔17～19〕。一些非隨機臨床試驗對于內(nèi)乳淋巴結(jié)放療療效的分析見表2。研究表明，對于腫瘤位置位于中央及內(nèi)側(cè)區(qū)的乳腺癌患者，內(nèi)乳淋巴結(jié)放療效果更好，其遠處轉(zhuǎn)移率有顯著性降低，而病變在外側(cè)者接受內(nèi)乳淋巴結(jié)照射則無益處〔25〕。

表2 非隨機臨床研究內(nèi)乳放療的療效分析

1)為多變量回歸分析；IM+：有內(nèi)乳淋巴結(jié)照射；IM-：無內(nèi)乳淋巴結(jié)照射

另一個值得關注的問題是，對內(nèi)乳淋巴結(jié)的放療是否會引起相關的毒副反應，這些毒副反應是否會影響其放療的價值。本文分析結(jié)果顯示對內(nèi)乳放療沒有引起相關的毒副反應。研究發(fā)現(xiàn)，對乳腺癌患者的放療有引起心肌梗死及充血性心力衰竭的風險〔26〕。而另一項研究表明，內(nèi)乳放療也可造成肺臟的損傷(4.3% vs 1.3%；P<0.000 1)〔27〕。毫無疑問，內(nèi)乳放療會增加心、肺的劑量，進而引起一系列的不良反應，但是現(xiàn)代放療技術(shù)的改進很大程度上改善了這種現(xiàn)狀〔28〕。另外，該系統(tǒng)評價對于1～3個腋窩淋巴結(jié)陽性患者是否進行內(nèi)乳、鎖骨上淋巴結(jié)放療并未明確指出。石松魁等〔13〕對腋淋巴結(jié)≥4個的患者行亞組分析顯示5年、10年、15年的生存率其試驗組有明顯的提高(P<0.05)，而對1～3個腋窩淋巴結(jié)陽性患者兩組差異不大，但其結(jié)果有待進一步驗證。本研究納入的文獻中，病例的納入：排除標準基本相似，其分析的主要結(jié)局指標均為客觀指標，因此納入文獻是否采用盲法不會對結(jié)局指標產(chǎn)生較大影響。本研究的局限性在于：(1)存在發(fā)表偏倚：只納入了公開發(fā)表的中、英文文獻，可能遺漏文獻；(2)不同研究患者的隨訪時間、患病時間并不一致；(3)病人手術(shù)方式的差異也在一定程度上影響了結(jié)果的內(nèi)在真實性。另外，研究獲得的生存益處是得益于內(nèi)乳放療還是鎖骨上淋巴結(jié)放療還不清楚，且對于1～3個腋窩淋巴結(jié)陽性的患者是否具有同樣的生存益處還有待進一步研究。

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