李建華 唐小萬(wàn)

(臺(tái)州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 臺(tái)州 318020)

結(jié)腸癌是腫瘤內(nèi)科常見疾病〔1〕，在中老年人群中發(fā)病率最高〔2〕，且呈持續(xù)上升趨勢(shì)〔3〕。結(jié)腸癌患者早期癥狀不明顯，容易被忽視導(dǎo)致漏診、誤診，通常到達(dá)中晚期才被發(fā)現(xiàn)，不利于后續(xù)治療。同時(shí)，對(duì)于伴有淋巴結(jié)陽(yáng)性的Ⅲ期結(jié)腸癌患者，雖然手術(shù)完全清除病灶，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍較高。研究顯示〔4，5〕，50%以上的Ⅲ期結(jié)腸癌患者，根治術(shù)后可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，導(dǎo)致術(shù)后5年的生存患者不足三分之一。為降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，輔助化療應(yīng)用日趨廣泛。FOLFOX和XELOX方案是目前常用的標(biāo)準(zhǔn)方案，已經(jīng)取得了較好的應(yīng)用效果。本研究比較上述兩種化療方案對(duì)結(jié)腸癌根治術(shù)后老年患者治療效果、生存質(zhì)量及免疫功能的影響。

1 資料及方法

1.1一般資料 本研究經(jīng)臺(tái)州市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入組患者簽署知情同意書。研究對(duì)象選取自2009年1月至2012年12月就診于臺(tái)州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的106例老年結(jié)腸癌根治術(shù)后患者。納入標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：①年齡66～82歲；②術(shù)后病理證實(shí)原發(fā)性結(jié)腸癌患者，符合UICCTNM分期Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn)；③術(shù)前未接受任何新輔助治療，如放、化療；④術(shù)后體力狀況ECOGPS評(píng)分≥2分，預(yù)計(jì)生存期>1年；⑤患者依從性較好，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)〔7〕：①既往基礎(chǔ)疾病較多，或既往有惡性腫瘤病史；②伴有嚴(yán)重肝、腎功能異常，心腦血管疾病或精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各53例。對(duì)照組男28例，女25例；年齡66～78歲，平均(72.38±6.35)歲；TNM病理分期：ⅢA期15例，ⅢB期29例，ⅢC期9例；體力狀況(PS)評(píng)分0分19例，1分26例，2分8例；觀察組男26例，女27例；年齡67～82歲，平均(73.02±6.59)歲；TNM病理分期：ⅢA期13例，ⅢB期30例，ⅢC期10例；PS評(píng)分0分17例，1分27例，2分9例。兩組年齡(t=0.759，P=0.225)、性別(χ2=0.151，P=0.698)、病理分期(χ2=0.212，P=0.899)、PS評(píng)分(t=0.189，P=0.910)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組均接受結(jié)腸癌根治手術(shù)治療，術(shù)后常規(guī)對(duì)癥抗感染等治療。根據(jù)患者恢復(fù)情況，于術(shù)后8 w內(nèi)進(jìn)行輔助化療?；熎陂g配合對(duì)癥止吐、升白及糾正貧血等治療。化療周期均為6個(gè)月，化療后堅(jiān)持隨訪2年。對(duì)照組應(yīng)用FOLFOX方案進(jìn)行輔助化療；觀察組應(yīng)用XELOX方案。

1.3觀察指標(biāo) ①療效〔8〕：兩組均完成所有周期的術(shù)后輔助化療，比較兩組2年無(wú)病生存率(DFS)和總生存率(OS)。術(shù)后2年每3個(gè)月隨訪1次，隨訪方式包括門診或住院復(fù)查和電話回訪。DFS以術(shù)后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移為隨訪終點(diǎn)，OS以術(shù)后死亡為隨訪終點(diǎn)。②生存質(zhì)量〔9〕：生活質(zhì)量評(píng)定采用癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表EORTC QLQ-C30(V3.0)中文版進(jìn)行評(píng)估，該量表為面向所有癌癥患者的核心量表，共30個(gè)條目，15個(gè)領(lǐng)域，包括5個(gè)功能領(lǐng)域，3個(gè)癥狀領(lǐng)域，1個(gè)總健康狀況和 6個(gè)單一條目。③免疫功能〔10〕：化療前后檢測(cè)患者免疫細(xì)胞功能，檢測(cè)儀器為美國(guó)BD公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀。檢測(cè)項(xiàng)目包括自然殺傷(NK)細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 化療后隨訪2年，觀察組DFS〔77.36%(41/53)〕和OS〔83.02%(44/53)〕稍高于對(duì)照組〔73.58%(39/53),81.13%(43/53)〕，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.204，P=0.652；χ2=0.064，P=0.800)。

2.2兩組生存質(zhì)量比較 化療前兩組生活質(zhì)量QLQ-C30量表中各維度的比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熃Y(jié)束后，兩組總體生活質(zhì)量、軀體功能、情感功能、社交功能、認(rèn)知功能、疼痛方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.552，P=0.006；t=3.104，P=0.001；t=4.738，P=0.000；t=6.208，P=0.000；t=4.140，P=0.000；t=18.283，P=0.000)，即觀察組患者總體生活質(zhì)量等諸多功能及疼痛癥狀的改善效果更為明顯，兩組角色功能及惡心和嘔吐差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3兩組免疫功能比較 化療前兩組NK、CD3+、CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熃Y(jié)束后，觀察組上述指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組(t=6.324，P=0.000；t=4.947，P=0.000；t=2.939，P=0.002；t=9.598，P=0.000)。見表2。

表2 兩組免疫功能比較

3 討 論

結(jié)腸癌是腫瘤內(nèi)科臨床中的常見病、多發(fā)病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。治療方面首選手術(shù)治療，但是手術(shù)操作不僅具有一定創(chuàng)傷性，加重老年患者免疫功能損傷外，還可能引起一系列并發(fā)癥，同時(shí)，術(shù)后的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率仍然較高，嚴(yán)重威脅患者生存率及生存質(zhì)量。研究顯示，手術(shù)后Ⅲ期結(jié)腸癌患者的5年生存率僅25%～60%〔11〕。血行轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌患者腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要途徑，化療可起到較好的抑制作用。因此，近年來(lái)術(shù)后輔助化療應(yīng)用日趨廣泛，對(duì)Ⅲ期結(jié)腸癌根治術(shù)后患者，尤其是老年患者，進(jìn)行有針對(duì)性的、合理的化療方案，可以提高術(shù)后療效，改善生存質(zhì)量。有報(bào)道稱〔2〕，對(duì)Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后配合輔助化療，可以降低30%死亡率。

目前，對(duì)老年結(jié)腸癌根治術(shù)后患者進(jìn)行輔助化療，已經(jīng)取得了較為廣泛共識(shí)。研究均顯示〔12，13〕，輔助化療可以有效改善老年結(jié)腸癌根治術(shù)后患者治療效果，提高OS，同時(shí)并未增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)生存質(zhì)量也無(wú)顯著不良影響。FOLFOX及XELOX是臨床常用的輔助化療方案，其中FOLFOX方案的毒副反應(yīng)更加明顯，因此，更多臨床醫(yī)師選用XELOX方案。Haller等〔14〕推薦使用XELOX方案，用于結(jié)腸癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。該方案中的卡培他濱，屬于氟尿嘧啶甲氨酸酯劑，具有選擇特異性靶向化療作用，通過(guò)腸道黏膜吸收，對(duì)結(jié)腸腫瘤病變部位有針對(duì)性作用。具體機(jī)制主要為：作用于腫瘤組織，經(jīng)胸苷磷酸化酶降解，從而起到5氟尿嘧啶類藥物療效，同時(shí)減輕不良反應(yīng)程度。奧沙利鉑是則通過(guò)抑制DNA的表達(dá)，提高TP酶活性，起到抑制腫瘤的作用，同時(shí)，解決了順鉑類藥物交叉耐藥的不利因素〔15〕。本研究說(shuō)明XELOX方案療效確定，對(duì)老年患者的生存質(zhì)量有較好的改善作用。Ⅲ期結(jié)腸癌根治術(shù)后老年患者，腫瘤細(xì)胞本身對(duì)其自身機(jī)體免疫功能具有較明顯的損傷作用，又經(jīng)歷手術(shù)的創(chuàng)傷性操作，免疫功能必然受到影響，最為直接就是影響機(jī)體細(xì)胞免疫，尤其以T淋巴細(xì)胞為首，從而影響患者對(duì)腫瘤的抵抗作用，降低化療耐受性〔16〕。NK細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞毒因子從而直接殺傷腫瘤靶細(xì)胞，如果患者CD4+等含量下降，由其合成的γ干擾素及白細(xì)胞介素-2水平亦下降，加重NK細(xì)胞活性障礙，進(jìn)一步影響其正常的抑制腫瘤發(fā)展的功能，最終導(dǎo)致患者腫瘤免疫效應(yīng)下降。本研究提示，XELOX輔助化療方案對(duì)于老年患者免疫功能有積極作用，可廣泛應(yīng)用。

1Benson AB 3rd，Bekaii-Saab T，Chan E，etal.Localized colon cancer，version 3.2013：featured updates to the NCCN Guidelines〔J〕.J Natl Compr Canc Netw,2013；11(5)：519-28.

2黃黨生，黃文輝，劉旭華，等.短期XELOX方案在Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療中的作用〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012；28(11)：1838-9.

3Buyse M，Zeleniuch-Jacquotte A，Chalmers TC.Adjuvant therapy of colorectal cancer.Why we still don′t know〔J〕.JAMA，1988；259(24)：3571-8.

4Balducci L，Extermann M.Management of cancer in the older person：a practical approach〔J〕.Oncologist，2000；5(3)：224-37.

5Desch CE，Benson AB 3rd，Somerield MR，etal.Colorectal cancer surveillance：2005 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline〔J〕.J Clin Oncol，2005；23(33)：8512-9.

6郝玉蓮.老年結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療療效與安全性的臨床研究〔J〕.醫(yī)藥前沿，2013；2(15)：219-20.

7高金松，袁立英，尚德山，等.大劑量亞葉酸+5-Fu在結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療中的應(yīng)用價(jià)值〔J〕.中國(guó)醫(yī)師雜志，2004；6(5)：705-6.

8聶晨陽(yáng)，王 鵬.術(shù)后輔助化療在結(jié)腸癌的臨床應(yīng)用及安全性分析〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012；(29)：165-6.

9齊增平，王玉強(qiáng)，喬欽增，等.康萊特聯(lián)合伊利替康與5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸治療晚期結(jié)直腸癌療效觀察〔J〕.河北醫(yī)藥，2012；34(12)：1780-1.

10李 莎，李 巖，梁 婧，等.DC-CIK聯(lián)合化療治療結(jié)腸癌的臨床研究〔J〕.中國(guó)免疫學(xué)雜志，2012；28(9)：835-9.

11O′Connell JB，Maggard MA，Ko CY.Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging〔J〕.J Natl Cancer Inst，2004；96(19)：1420-5.

12Zuckerman IH，Rapp T，Onukwugha E，etal.Effect of age on survival benefit of adjuvant chemotherapy in elderly patients with Stage Ⅲ colon cancer〔J〕.J Am Geriatr Soc，2009；57(8)：403-10.

13Sargent DJ，Goldberg RM，Jacobson SD，etal.A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients〔J〕.N Engl J Med，2001；345(15)：1091-7.

14Haller DG，Tabernero J，Maroun J，etal.Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage Ⅲ colon cancer〔J〕.J Clin Oncol，2011；29(11)：1465-71.

15Copur MS.Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant chemotherapy regimens in colon cancer，a subgroup analysis of a meta-analysis：Practice changing? Certainly not; Hypothesis generating? Perhaps〔J〕.Clin Colorectal Cancer，2009；8(4)：190-1.

16Ishigami S，Natsugoe S，Tokuda K，etal.Clinical impact of intratumoral natural killer cell and dendritic cell infiltration in gastric cancer〔J〕.Cancer Lett，2000；159(1)：103-8.