黃驥 熊劍勇

[摘要] 目的 探討吉西他濱用于膀胱腔內灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發(fā)的療效和安全性。 方法 選取2013年6月～2016年6月我院經尿道膀胱腫瘤電切術后確診為非肌層浸潤性膀胱癌的患者54例，隨機分為兩組，每組27例，分別給予吉西他濱1000 mg和吡柔比星30 mg膀胱腔內灌注，隨訪18～36個月，觀察腫瘤的復發(fā)情況和毒副反應的出現情況。 結果 Ⅰ組復發(fā)率為18.52%，Ⅱ組復發(fā)率為22.22%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.42）。Ⅰ組膀胱刺激征的出現率為14.81%，Ⅱ組膀胱刺激征的出現率為48.15%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01）。 結論 吉西他濱作為可選擇化療藥物用于預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發(fā)有一定的臨床價值，其膀胱刺激征的發(fā)生率明顯優(yōu)于吡柔比星。

[關鍵詞] 膀胱癌;膀胱灌注;化療;膀胱腫瘤電切

[中圖分類號] R694? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）36-0082-03

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of gemcitabine used for intravesical instillation in the prevention of postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer. Methods A total of 54 patients with non-muscle invasive bladder cancer who underwent transurethral resection of bladder tumors from June 2013 to June 2016 were randomly divided into 2 groups， 27 patients in each group， given either gemcitabine 1000 mg or pirarubicin 30 mg by intravesical instillation， and were followed up for 18-36 months， to observe the tumor recurrence and the occurrence of toxic and side effects. Results The recurrence rate was 18.52% in group I and 22.22% in group Ⅱ. The difference was not statistically significant（P=0.42）. The incidence of bladder irritation in group I was 14.81%， and the rate of bladder irritation in group Ⅱ was 48.15%， the difference was statistically significant（P=0.01）. Conclusion Gemcitabine as a selective chemotherapy drug has a certain clinical value in preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer， and the incidence of bladder irritation is significantly lower than that of pirarubicin.

[Key words] Bladder cancer;Intravesical instillation;Chemotherapy;Bladder tumor resection

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見腫瘤。早期膀胱腫瘤可以通過微創(chuàng)手術達到根治效果，預后較好。但膀胱腫瘤也具有較高的復發(fā)率，部分患者在復發(fā)的同時伴隨進展。如何預防膀胱腫瘤的復發(fā)成為膀胱腫瘤治療的重點之一。膀胱內灌注是傳統(tǒng)的預防膀胱腫瘤術后復發(fā)的方法，根據藥物的不同分為免疫灌注和化療灌注兩大類。吉西他濱是晚期膀胱癌化療的常用藥物之一，對膀胱腫瘤細胞的抑制作用已得到公認，國內外使用吉西他濱作為膀胱腔內灌注的藥物也有一定的研究報道。本研究吉西他濱用于膀胱腔內灌注的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2016年6月我院收治的非肌層浸潤性膀胱癌患者54例為研究對象，均行經尿道膀胱腫瘤電切術，術后病理為非肌層浸潤性膀胱癌。其中男31例，女23例，年齡23～76歲，單發(fā)腫瘤33例，多發(fā)腫瘤21例。隨機分為兩組，各27例，每組性別、年齡分布組成大致相同，具有可比性。Ⅰ組給予吉西他濱膀胱灌注，Ⅱ組給予吡柔比星膀胱灌注。

1.2 方法

54例患者均采取術后即刻灌注聯(lián)合持續(xù)灌注的方法，在經尿道膀胱等離子電切術后24 h之內開始第1次藥物膀胱灌注，1周后行第2次膀胱灌注，每周1次共6次，然后改為每月1次，持續(xù)1年。灌注藥物經鹽水50 mL稀釋后灌入排空尿液的膀胱腔內，保留30 min后排出，保留期間變換體外（仰臥、俯臥、左側臥、右側臥）。Ⅰ組使用藥物為吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司、國藥準字H20030104、規(guī)格200 mg/瓶）1000 mg，Ⅱ組使用藥物為吡柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司、國藥準字H10930105、規(guī)格10 mg/瓶）30 mg。

1.3 觀察指標

本研究所有患者隨訪18～36個月。腫瘤復發(fā)情況以膀胱鏡檢查評估，術后每3～6個月行1次膀胱鏡檢查，1年后每6～12個月行1次膀胱鏡檢查，對膀胱新生物及可疑病變夾取活檢，病理證實為膀胱癌的定義為復發(fā)。灌注毒副反應以血尿常規(guī)肝腎功能情況及膀胱刺激征的出現與否作為評估標準。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組灌注結果

Ⅰ組27例術后行吉西他濱膀胱灌注，隨訪18～36個月。腫瘤復發(fā)5例，復發(fā)率為18.52%，復發(fā)后再次行膀胱腫瘤電切，術后輔以吉西他濱膀胱灌注，有1例因多次復發(fā)行膀胱癌根治術，1例因進展為肌層浸潤性膀胱癌而行膀胱癌根治術。4例出現輕度膀胱刺激征，因能繼續(xù)耐受膀胱灌注，未停止。27例患者血尿常規(guī)肝腎功能均無明顯與灌注相關性異常。

Ⅱ組27例術后行吡柔比星膀胱灌注，隨訪18～36個月。腫瘤復發(fā)6例，復發(fā)率為22.22%，復發(fā)后再次行膀胱腫瘤電切，術后輔以吡柔比星膀胱灌注，有1例因多次復發(fā)行膀胱癌根治術，2例因進展為肌層浸潤性膀胱癌而行膀胱癌根治術。13例出現膀胱刺激征，其中4例因嚴重膀胱刺激征停止吡柔比星膀胱灌注，改行其他藥物灌注。27例患者血尿常規(guī)肝腎功能均無明顯與灌注相關性異常。

2.2 兩組復發(fā)率及膀胱刺激征出現率比較

Ⅰ組復發(fā)率為18.52%（5/27），Ⅱ組復發(fā)率為22.22%（6/27），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.231，P=0.42）。Ⅰ組膀胱刺激征的出現率為14.81%（4/27），Ⅱ組膀胱刺激征的出現率為48.15%（13/27），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.78，P=0.01）。

3 討論

非肌層浸潤性膀胱癌經局部手術治療后，仍具有較高的復發(fā)率及進展率[1]。膀胱腔內藥物灌注能有效降低膀胱癌的術后復發(fā)率[2]。適合用于膀胱內灌注的藥物主要分為兩大類，一類為免疫制劑藥物，如卡介苗等;另一類為化療藥物，如吡柔比星、吉西他濱等[3]。2014中國泌尿外科疾病診斷治療指南推薦所有非肌層浸潤性膀胱癌患者術后輔助膀胱灌注治療，對于低危非肌層浸潤性膀胱癌推薦術后即刻灌注化療藥物，對于中高危非肌層浸潤性膀胱癌推薦持續(xù)灌注化療藥物或免疫藥物[4]。

免疫制劑用于膀胱腔內灌注主要通過誘導機體局部免疫反應，增加膀胱黏膜細胞內和尿液中細胞因子的表達，從而達到預防腫瘤復發(fā)，控制腫瘤進展的目的。常用藥物有卡介苗、干擾素、鏈球菌制劑等[5]?；熕幬镉糜诎螂浊粌裙嘧⒅饕ㄟ^藥物直接殺滅術中散播的腫瘤細胞及被膀胱黏膜上皮細胞吸收后產生類似靜脈化療的作用殺滅殘余癌細胞，從而達到預防腫瘤復發(fā)的目的[6]。

化療藥物用于膀胱腔內灌注的效果已得到普遍認可，在藥物的種類選擇上也有較大的空間，從灌注預防腫瘤復發(fā)及毒副反應產生的原理來分析，適用于膀胱腔內灌注的化療藥物應當具有以下幾個特點：（1）藥物對膀胱癌細胞具有抑制作用，且不易產生耐藥效應;（2）藥物分子量應較大，不易透過細胞間隙進入血液循環(huán);（3）藥物的脂溶性應較好，易于進入腫瘤細胞發(fā)揮作用。根據各類文獻報道，目前常用與膀胱灌注的化療藥物有絲裂霉素C（Mitomycin C，MMC）、羥喜樹堿（10- Hydroxycamptothecine，HPT）、表阿霉素（表柔比星 Epirubicin，EPI）、吡柔比星（吡喃阿霉素，Pirarubi-cin，THP）、吉西他濱（ Gemcitabine，GEM）等。

絲裂霉素是抗生素類抗腫瘤藥物，通過抑制DNA的復制、促進腫瘤細胞的凋亡而達到控制腫瘤細胞生長的作用，劉黎濤等[7]報道了58例非肌層浸潤性膀胱癌患者術后使用絲裂霉素膀胱灌注的效果，表阿霉素40 mg溶解于生理鹽水50 mL，持續(xù)灌注（每周1次，3個月后每2周1次，3個月后每月1次，共2年），隨訪36個月，膀胱腫瘤復發(fā)9例，復發(fā)率為17.0%。羥喜樹堿是一種細胞周期特性抗腫瘤藥物，通過干擾腫瘤細胞DNA復制及引導腫瘤細胞凋亡而達到抗腫瘤效果，王成勇等[8]報道了136例非肌層浸潤性膀胱癌患者術后使用羥喜樹堿膀胱灌注的效果，羥喜樹堿40 mg溶解于生理鹽水40 mL，術后即刻灌注聯(lián)合持續(xù)灌注（每周1次共用8次，每月1次共用10次），隨訪8～22個月，膀胱腫瘤復發(fā)21例，復發(fā)率為15.4%。表柔比星和吡柔比星屬于蒽環(huán)類抗癌藥，是阿霉素半合成的衍生物，既能抑制DNA的合成，也能抑制RNA的合成，在細胞周期的各個階段中發(fā)揮抗腫瘤作用，是目前泌尿外科應用最廣的膀胱腔內灌注藥物，武斌等[9]報道了163例非肌層浸潤性膀胱癌患者術后使用表阿霉素膀胱灌注的效果，表阿霉素40 mg溶解于生理鹽水20 mL，持續(xù)灌注（每周1次，連續(xù)8周后每月1次，直至1年），隨訪8～24個月，膀胱腫瘤復發(fā)27例，復發(fā)率為16.33%。吉西他濱是一種新型抗腫瘤藥物，屬于嘧啶類抗代謝產物，吉西他濱進入細胞后轉變?yōu)榱姿峄x物發(fā)揮抗腫瘤作用。首先，代謝產物吉西他濱二磷酸（dFdCDP）抑制DNA的合成。其次，吉西他濱三磷酸（dFdCTP）與內源性dCTP相互競爭摻入DNA使DNA復制終止。再次，吉西他濱還可有通過自增強作用加強自身活性。王偉[10]報道了44例非肌層浸潤性膀胱癌患者術后使用吉西他濱膀胱灌注的效果，吉西他濱1000 mg溶解于生理鹽水50 mL，術后即刻灌注聯(lián)合持續(xù)灌注（每周1次共用8次，每月1次共用10次），隨訪8～24個月，膀胱腫瘤復發(fā)8例，復發(fā)率為18.2%。

吉西他濱用于膀胱灌注有一定的基礎研究及臨床研究，Cozzi等[11]應用獵犬進行膀胱灌注試驗，確定了1000 mg/m2的安全劑量。Matera等[12]應用新西蘭兔進行膀胱灌注的試驗也取得了類似的研究結果。Brausi等[13]觀察了12例膀胱癌患者使用吉西他濱膀胱灌注的局部和全身毒福作用，即使在使用了2000 mg的最高劑量情況下，并沒有產生全身和局部的毒副作用，血漿中也沒有檢測到吉西他濱。劉秋蓮等[14]研究了吉西他濱對膀胱癌細胞的敏感性試驗，試驗結論認為隨著給藥時間的延長，藥物濃度的增強，癌細胞的凋亡速度增快，所以吉西他濱對膀胱癌細胞的增殖有阻礙作用。楊鵬等[15]也做了相同的研究，但結論幾乎相反，試驗結論認為吉西他濱對膀胱癌細胞的增殖無明顯抑制作用，而且膀胱癌細胞對吉西他濱的耐藥率高達90%。

綜上所述，吉西他濱用于非肌層浸潤性膀胱癌的術后灌注越來越廣，基礎研究表明吉西他濱膀胱灌注后極少吸收入血液循環(huán)，臨床觀察也證實了吉西他濱的毒副反應發(fā)生率較低，增加了一種膀胱化療藥物灌注的可選藥物。在整體療效上本研究提示吉西他濱膀胱灌注抑制腫瘤復發(fā)的效果與吡柔比星膀胱灌注并無顯著差異，國內外的類似研究結論差異較大，其療效有待進一步大樣本數據證實。

[參考文獻]

[1] Ahn JJ，McKiernan JM.New agents for bacillus Calmette-G uérin-r efractor y bladder cancer[J].Urol Clin North Am，2013，40（2）：219-232.

[2] Sternberg CN，Skoneczna I，Kerst JM，et al. Imme-diate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3-pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder（ EORTC 30994）：A ninter group，open-label，randomized phase 3trial[J].Lancet Oncol， 2015，16（1）：7 6-86.

[3] 張惟，羅志剛，丁卓.非肌層侵潤性膀胱癌的治療[J].現代生物醫(yī)學進展，2011，15（7）：1369-1372.

[4] 周浴，李云飛，張少峰，等.輔助性吉西他濱膀胱灌注治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的臨床研究[J/OL].中華臨床醫(yī)師雜志，2013，6（2 0）：9162-9165.

[5] De Berardinis E，Antonini G，Peters GJ，et al.Intravesical administration of gemcitabine in superficial bladder cancer：A phase I studywith pharma-codynamic evaluation[J].B J U Int，2004，93（4）：491-494.

[6] Dalbagni G，Russo P，Sheinfeld J，et al. Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin- refractory transitional-cell carcinoma of the bladder[J]. J Clin Oncol，2002，20（15）：3193- 3198.

[7] 劉黎濤.絲裂霉素C膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發(fā)療效觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2012，25（2）：164-165.

[8] 王成勇.羥喜樹堿膀胱灌注預防淺表性膀胱腫瘤術后復發(fā)136例分析[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2010，35（10）：1034-1035.

[9] 武斌，陸向東，李建華，等.卡介苗、羥基喜樹堿、表柔比星膀胱內灌注化療預防膀胱癌術后復發(fā)的療效評價[J].現代泌尿外科雜志，2012，17（6）：568- 570.

[10] 王偉.吉西他濱膀胱灌注預防膀胱癌術后復發(fā)的觀察及護理[J].中國實用醫(yī)藥，2012，7（5）：210- 211.

[11] Cozzi PJ，Bajorin DF，Tong W，et al.Toxicology and pharmacokinetics of intravesical gemcitabine：a preclinical study in dogs[J].Clin Cancer Res，1999，5（9）：2629-2637.

[12] Matera M，CostantinoG，Clementi G，et al.Experimental study on the tox-icity and the local and systemic tolerability of gemcitabine after topicaltreatment of the rabbit bladder[J].Oncol Rep，2004，11（6）：1145-1151.

[13] Brausi MA，Gontero P，Altieri V，et al.Can gemcitabine instillation ablate solitary low-risk non-muscle-invasive bladder cancer？Results of a phase Ⅱmarker lesion study[J].Urol Int，2011，87（4）：470-474.

[14] 劉秋蓮. 吉西他濱對膀胱癌細胞敏感性的實驗分析[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（29）：441- 442.

[15] 楊鵬，劉振湘，張沖.吉西他濱對膀胱癌癌細胞敏感性的實驗研究[J].海南醫(yī)學院學報，2013，19（10）：1368-1371.

（收稿日期：2018-08-21）