包品

起搏器的應用提高了房室傳導阻滯（AVB）和病態(tài)竇房結綜合征（SSS）等病理性心動過緩患者的生存率和生命質量，且雙腔起搏器的效果優(yōu)于傳統(tǒng)單腔起搏器［1］，但SSS患者起搏器（包括雙腔起搏器）植入術后心房顫動的發(fā)生率仍然較高，而心房顫動的發(fā)生可導致左心收縮功能減退、血栓形成風險升高并影響起搏器正常工作，嚴重時可導致患者死亡。如何進一步降低起搏器植入術后患者心房顫動發(fā)生率是臨床研究熱點問題之一［2］。美托洛爾是控制心房顫動心室率的首選藥物，臨床療效較好；曲美他嗪是一種新型抗心肌缺血藥物，近年來被廣泛應用于治療心力衰竭［3-4］，但目前關于曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾防治起搏器植入術后患者心房顫動的研究報道較少。本研究旨在分析曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾對SSS患者雙腔起搏器植入術后心房顫動的防治效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：術前美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅰ～Ⅱ級；未發(fā)現術后氣胸、感染、電極脫位等并發(fā)癥。排除標準：術前有心房顫動發(fā)作史者；合并先天性心臟病、冠心病、肺源性心臟病、風濕性心臟病等嚴重心血管疾病者；伴有嚴重肝腎功能不全者；合并血液和內分泌系統(tǒng)疾病者；合并惡性腫瘤或其他可能影響研究結果的疾病者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2016年3月—2017年3月在大連市第三人民醫(yī)院行雙腔起搏器植入術的SSS患者87例，均符合第8版《內科學》［5］中的SSS診斷標準，并具備起搏器植入Ⅰ類適應證［6］。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組42例和觀察組45例。對照組患者中男25例，女17例；年齡（61.7±13.1）歲；病程（2.3±0.7）年；基礎疾?。焊哐獕?9例，糖尿病2例，高脂血癥8例。觀察組患者中男28例，女17例；年齡（60.9±12.9）歲；病程（2.2±0.6）年，基礎疾?。焊哐獕?4例，糖尿病3例，高脂血癥7例。兩組患者性別（χ2=0.066）、年齡（t=0.287）、病程（t=0.717）、基礎疾病（χ2=0.912）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者及其家屬均對本研究知情并簽署知情同意書，本研究經大連市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.3 方法 兩組患者采用常規(guī)方法植入雙腔起搏器（Sigma SDR303），每臺機器均開啟自動模式轉換、存儲和心房高頻事件（AHREs）監(jiān)測功能，術后進行常規(guī)程控，并結合基礎疾病和一般情況給予對癥治療，包括控制血壓、血糖、血脂和營養(yǎng)心肌等。對照組患者術后90 d給予琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典AstraZeneca AB公司生產，生產批號：1611048）口服，47.5 mg/次，1次/d；觀察組患者在對照組基礎上給予鹽酸曲美他嗪片（天津施維雅制藥有限公司生產，生產批號：2009674）口服，20 mg/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個月，治療期間囑患者不可服用其他類型抗心律失常藥物，擅自服用藥物者予以剔除。

1.4 觀察指標

1.4.1 心房顫動發(fā)生率、無癥狀心房顫動發(fā)生率、起搏器自動模式轉換次數和心房顫動負荷 比較兩組患者治療前后心房顫動發(fā)生率、無癥狀心房顫動發(fā)生率、起搏器自動模式轉換次數和心房顫動負荷。

1.4.2 左心室功能指標 采用超聲心動圖檢查記錄兩組患者治療前后左心室功能指標，包括舒張早期充盈峰速度（E峰）、舒張晚期充盈峰速度（A峰）、左心室射血分數（LVEF）和左心室舒張末期內徑（LVEDD）。

1.4.3 心肌酶譜 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血 5 ml，靜置后 3 500 r/min 離心 5 min（離心半徑 10 cm），取上層清液并置于-80 ℃冰箱保存待測，采用酶動力法檢測心肌酶譜，包括乳酸脫氧酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。

1.4.4 炎性因子 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血 5 ml，靜置后 3 500 r/min 離心 5 min（離心半徑 10 cm），取上層清液并置于-80 ℃冰箱保存待測，采用免疫透射比濁法檢測C反應蛋白（CRP），采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測白介素6（IL-6）。

1.4.5 不良反應 記錄兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心房顫動發(fā)生率、無癥狀心房顫動發(fā)生率、起搏器自動模式轉換次數和心房顫動負荷 治療前兩組患者心房顫動發(fā)生率、無癥狀心房顫動發(fā)生率、起搏器自動模式轉換次數、心房顫動負荷比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者心房顫動發(fā)生率、無癥狀心房顫動發(fā)生率、心房顫動負荷低于對照組，起搏器自動模式轉換次數少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 左心室功能指標 治療前兩組患者E峰、A峰、LVEF、LVEDD及治療后A峰比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者E峰快于對照組，LVEF高于對照組，LVEDD長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 心肌酶譜 治療前兩組患者血清LDH、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清LDH、CK-MB水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 炎性因子 治療前兩組患者血清CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清CRP、IL-6水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不良反應 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.244，P＞0.05，見表5）。

表3 兩組患者治療前后心肌酶譜比較（，U/L）Table 3 Comparison of myocardial enzymes between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心肌酶譜比較（，U/L）Table 3 Comparison of myocardial enzymes between the two groups before and after treatment

注：LDH=乳酸脫氧酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

組別 例數 LDH CK-MB治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 283.2±40.2 248.2±60.2 27.0±6.5 24.4±5.3觀察組 45 281.2±45.0 223.5±50.1 27.2±5.1 21.6±4.4 t值 0.211 2.087 0.169 2.733 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表4 兩組患者治療前后炎性因子比較（）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后炎性因子比較（）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應蛋白，IL-6=白介素6

組別 例數 CRP（mg/L） IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 7.3±1.3 3.3±1.0 142.1±47.1 110.3±34.2觀察組 45 7.5±1.6 2.5±0.9 141.2±45.0 88.2±30.5 t值 0.361 3.125 0.087 3.180 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

心房顫動是起搏器植入術后常見并發(fā)癥之一，如果不能得到及時控制，可能影響起搏器的正常使用，并威脅患者生命安全。臨床上不僅存在有癥狀的心房顫動，還有較大比例的無癥狀心房顫動，其發(fā)病隱匿，無明顯心悸、胸悶、頭暈等臨床表現，僅通過起搏器的AHREs監(jiān)測功能而被記錄、存儲和診斷。心房顫動形成機制假說包括局部驅動伴向周圍的顫動樣傳導、鉀離子通道的“失控”使進出心臟細胞的鉀離子明顯增多等；另外，心房電重構、炎性遞質介導、自主神經功能障礙等均可能是導致心房顫動的重要原因。雙腔起搏器植入術后，長期右心室起搏可能會導致心室收縮和舒張功能改變，甚至使心臟擴大，左心房負荷增大，從而引發(fā)心房顫動，導致血栓栓塞等一系列并發(fā)癥［7］，與目前心房顫動形成機制假說不同，因此，雖然導管射頻消融術是心房顫動的根治療法之一，但對于起搏器植入術后心房顫動的治療效果十分有限，且費用高昂，臨床應用受限。

表1 兩組患者治療前后心房顫動發(fā)生率、無癥狀心房顫動發(fā)生率、起搏器自動模式轉換次數和心房顫動負荷比較Table 1 Comparison of incidence of atrial fibrillation and asymptomatic atrial fibrillation，number of automatic mode switch of pacemaker and atrial fibrillation load between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后左心室功能指標比較（）Table 2 Comparison of left ventricular function indicators between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后左心室功能指標比較（）Table 2 Comparison of left ventricular function indicators between the two groups before and after treatment

注：E峰=舒張早期充盈峰速度，A峰=舒張晚期充盈峰速度，LVEF=左心室射血分數，LVEDD=左心室舒張末期內徑

E峰（cm/s） A峰（cm/s） LVEF（%） LVEDD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 60.6±10.5 67.1±8.5 58.0±6.8 56.1±8.2 41.2±10.2 46.2±10.1 50.0±7.1 53.5±6.1觀察組 45 60.4±9.4 72.4±11.2 58.2±6.1 54.2±5.7 42.1±9.4 51.2±10.4 49.2±6.3 56.1±5.2 t值 0.070 2.440 0.123 1.269 0.432 2.687 0.533 2.143 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數

表5 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

目前，臨床上對起搏器術后心房顫動的防治仍然以藥物為主。美托洛爾是選擇性β-受體阻滯劑，可有效提高迷走神經興奮性，降低交感神經興奮性，改善心臟自主神經功能，還可阻斷內源性兒茶酚胺的分泌，減慢心率，降低心肌耗氧量，繼而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)恢復正常調節(jié)作用［8］，是控制心房顫動心室率的首選藥物之一，雖然其無法降低患者全因病死率，但不良反應較少，患者耐受性好，因此臨床應用十分廣泛。曲美他嗪是一種具有抗心肌缺血作用的哌嗪類衍生物，可有效減輕細胞缺氧并改善心肌缺血時能量代謝，抑制氧自由基生成，維持正常的ATP水平，保證心臟生物學活動能量需求，糾正離子泵和相關離子通道的“失控”情況，有利于改善心肌能量代謝，提高心室射血能力。有研究發(fā)現，曲美他嗪還可增強心房組織中一氧化氮合酶的活性，從而改善心房組織代謝［9］。

心房顫動多發(fā)生于睡眠期間，且大多數無法被察覺，一般的動態(tài)心電圖也無法實時監(jiān)測，起搏器的AHREs監(jiān)測功能具有較高的靈敏度和特異度，有利于檢出各種類型心房顫動［10］。本研究結果顯示，治療前兩組患者心房顫動發(fā)生率、無癥狀心房顫動發(fā)生率、起搏器自動模式轉換次數、心房顫動負荷間差異無統(tǒng)計學意義，與相關研究報道相符［11-12］，提示SSS患者雙腔起搏器植入術后可能發(fā)生伴有明顯癥狀的心房顫動，也可能出現無癥狀心房顫動；治療后觀察組患者心房顫動發(fā)生率、無癥狀心房顫動發(fā)生率、心房顫動負荷低于對照組，起搏器自動模式轉換次數少于對照組，說明曲美他嗪聯(lián)合美洛托爾可有效預防SSS患者雙腔起搏器植入術后心房顫動和無癥狀心房顫動的發(fā)生，與陳瑒等［13］研究結果基本一致。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者E峰快于對照組，LVEF高于對照組，LVEDD長于對照組，說明曲美他嗪聯(lián)合美洛托爾可有效改善SSS患者雙腔起搏器植入術后左心室功能，抑制心室重構，從而預防心房顫動和無癥狀心房顫動的發(fā)生，分析其原因可能與曲美他嗪對鈣泵功能有調節(jié)作用有關。LDH、CK-MB水平升高說明可能存在心肌損傷，并可通過其升高幅度判斷心肌損傷程度［14］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清LDH、CK-MB水平低于對照組，提示曲美他嗪聯(lián)合美洛托爾可有效減輕SSS患者雙腔起搏器植入術后心肌損傷，與吳中杰等［15］研究結果相符。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清CRP、IL-6水平低于對照組，其原因可能是因曲美他嗪抑制白細胞向缺血部位的聚集，并抑制中性粒細胞和血小板活性，從而提高迷走神經興奮性，進而控制炎性遞質侵襲［16］，但這一作用機制還有待進一步深入研究。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率間無差異，說明曲美他嗪在保證臨床療效同時并未增加患者不良反應的發(fā)生。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾可有效減少SSS患者雙腔起搏器植入術后心房顫動、無癥狀心房顫動的發(fā)生，有利于改善左心室功能，減輕心肌損傷及炎性反應，且安全性較高，值得臨床推廣應用；但本研究為單中心研究，樣本量較小且觀察時間較短，結果結論需在今后通過多中心、大樣本量研究進一步證實。