居來提·艾買提，曼古麗·阿布力孜

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）多發(fā)生于老年人群，主要表現(xiàn)為心室舒張和收縮能力下降，可導(dǎo)致呼吸困難、肺淤血、外周水腫等［1-2］，其主要發(fā)病機(jī)制為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，引起水、鈉潴留，加速血管及左心室重塑，增加血管外周阻力，進(jìn)而引發(fā)心力衰竭［3］。螺內(nèi)酯是臨床常用的醛固酮受體拮抗劑，具有利尿、消除水腫、抑制心肌纖維化、改善心功能等作用［4］。阿托伐他汀降血脂效果確切，同時(shí)可改善心功能［5］。CHF患者過度代償?shù)慕桓猩窠?jīng)系統(tǒng)可造成自主神經(jīng)功能紊亂，從而導(dǎo)致心率異常，影響心血管功能，故可通過心率變異性預(yù)測(cè)心血管事件。瘦素、脂聯(lián)素均是由白色脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，均參與機(jī)體炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化等病理過程，其與CHF心功能損傷程度密切相關(guān)［6］。螺內(nèi)酯聯(lián)合他汀類降脂藥物治療CHF的效果確切，但對(duì)自主神經(jīng)功能、瘦素及脂聯(lián)素水平的影響國內(nèi)鮮有報(bào)道。本研究旨在觀察螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療CHF的臨床療效，并探討其對(duì)自主神經(jīng)功能、瘦素和脂聯(lián)素水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月—2015年5月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的CHF患者96例，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［1］中的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有原發(fā)性肝、腎功能障礙者；（2）合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病及腫瘤疾病者；（3）血肌酐＞222.5 μmol/L，血鉀＞4.5 mg/L者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組48例。兩組患者性別、年齡、病程及紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。兩組患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 患者均定期監(jiān)測(cè)心率、血壓等生命體征，并給予強(qiáng)心、利尿、調(diào)節(jié)水鹽平衡等對(duì)癥治療。對(duì)照組患者在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130129）口服，10 mg/次，1次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予螺內(nèi)酯（江蘇瑞年前進(jìn)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32020689）口服，20 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，以治療后患者臨床癥狀及體征無變化甚至出現(xiàn)加重、紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)為無效；治療后患者臨床癥狀及體征有所改善、紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)為有效；治療后臨床癥狀及體征明顯改善、紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ級(jí)為顯效［3］。

1.3.2 心功能指標(biāo) 檢測(cè)兩組患者治療前后心功能指標(biāo)，包括射血分?jǐn)?shù)（EF）和6分鐘步行距離；患者在靜息狀態(tài)下用同一B超機(jī)檢測(cè)EF。

1.3.3 自主神經(jīng)功能指標(biāo) 兩組患者分別于治療前后采用動(dòng)態(tài)心電監(jiān)護(hù)儀（北京美高儀公司）監(jiān)測(cè)24 h心率變異性指標(biāo)，包括5 min RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、相鄰RR間期差值的均方根（RMSSD）、5 min RR間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值（SDNNindex）、相鄰RR間期相差≥50 ms的百分?jǐn)?shù)（PNN50）。

1.3.4 瘦素、脂聯(lián)素水平 兩組患者分別于清晨治療前后空腹12 h 后采取外周靜脈血 4 ml，經(jīng)抗凝處理后，3 000 r/min 離心10 min（離心半徑13.5 cm），留取上清液，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)瘦素、脂聯(lián)素水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.04，P=0.042，見表2）。

2.2 心功能指標(biāo) 治療前兩組患者EF、6分鐘步行距離及治療后EF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者6分鐘步行距離長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 自主神經(jīng)功能指標(biāo) 兩組患者治療前SDANN、SDNN、RMSSD、SDNNindex、PNN50比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者SDANN、SDNN、RMSSD、SDNNindex、PNN50高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 瘦素、脂聯(lián)素水平 治療前兩組患者瘦素、脂聯(lián)素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者瘦素、脂聯(lián)素水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組患者開始服用藥物時(shí)2例（4.2%）出現(xiàn)面色潮紅、心悸癥狀，觀察組患者開始服用藥物時(shí)3例（6.3%）出現(xiàn)面色潮紅、心悸癥狀；對(duì)癥治療后兩組患者上述癥狀均消失。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.211，P＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：EF=射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) EF（%） 6分鐘步行距離（m）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 26.36±1.28 35.17±1.58 220.4±16.9 357.4±19.9觀察組 48 26.57±1.32 34.71±1.47 224.4±15.9 390.4±17.9 t值 0.791 1.477 1.206 8.533 P值 0.431 0.143 0.231 ＜0.001

表5 兩組患者治療前后瘦素、脂聯(lián)素水平比較（）Table 5 Comparison of leptin and adiponectin between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后瘦素、脂聯(lián)素水平比較（）Table 5 Comparison of leptin and adiponectin between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 瘦素（μg/L） 脂聯(lián)素（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 11.5±1.6 7.7±1.1 11.3±1.3 7.2±1.2觀察組 48 11.4±1.5 6.2±0.7 11.2±1.2 5.7±0.6 t值 0.341 7.670 0.383 7.659 P值 0.734 ＜0.001 0.730 ＜0.001

3 討論

心臟長期高負(fù)荷做功可導(dǎo)致心肌病理性重構(gòu)，最終使心功能快速或慢性惡化［7］。螺內(nèi)酯屬醛固酮拮抗劑，可通過阻斷Na+-K+-H+的交換而拮抗醛固酮，進(jìn)而抑制交感神經(jīng)、心肌纖維化，從而改善心臟舒張、收縮功能。小劑量螺內(nèi)酯（10～20 mg/d）可在一定程度上抑制心室重構(gòu)，但大劑量螺內(nèi)酯可誘發(fā)高鉀血癥，導(dǎo)致臨床使用受限。阿托伐他汀鈣具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，可有效減輕心肌細(xì)胞損傷，抑制CHF心室重構(gòu)，在阿托伐他汀鈣基礎(chǔ)上使用小劑量螺內(nèi)酯可進(jìn)一步抑制心室重塑，降低CHF患者病死率［5，8-9］。本研究旨在分析螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療CHF的臨床療效及其對(duì)心臟自主神經(jīng)功能、瘦素和脂聯(lián)素水平的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后觀察組患者6分鐘步行距離長于對(duì)照組，與陳瑜等［10］研究結(jié)果一致，提示螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣可有效提高患者臨床療效，改善患者心功能。

心率變異性即竇性心律在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生的周期性改變，可反映心臟的自主神經(jīng)功能，評(píng)估CHF病情進(jìn)展［11］。有研究表明，隨著CHF病情進(jìn)展，心率變異性的時(shí)域定量指標(biāo)隨之改變，交感神經(jīng)張力增加，迷走神經(jīng)功能減弱，循環(huán)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，心臟病變程度加重［12］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者SDANN、SDNN、RMSSD、SDNNindex、PNN50高于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果相符［12-13］，提示螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣有助于促進(jìn)CHF患者自主神經(jīng)功能恢復(fù)，降低心臟負(fù)荷，分析其原因可能與螺內(nèi)酯抑制交感神經(jīng)興奮性，提高迷走神經(jīng)張力、血管壓力感受性反射，改善心率變異性，進(jìn)而改善自主神經(jīng)功能等有關(guān)。

脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的一種具有生物活性的激素蛋白，具有抗炎、調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用，可通過激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶而防止心肌細(xì)胞肥大和心功能惡化［14］。高脂聯(lián)素血癥是心力衰竭的危險(xiǎn)因素，也是心力衰竭預(yù)后不佳的預(yù)測(cè)指標(biāo)［15］。瘦素可提高交感神經(jīng)活性，增強(qiáng)糖、脂肪代謝，增加心肌耗氧，促進(jìn)心室重構(gòu)，導(dǎo)致CHF惡化；其與瘦素受體結(jié)合可調(diào)節(jié)組織存儲(chǔ)和能量平衡，增強(qiáng)糖、脂代謝，為心臟提供更多能量，調(diào)控心血管系統(tǒng)平衡，可在一定程度上反映CHF程度［16-17］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者瘦素、脂聯(lián)素水平低于對(duì)照組，表明螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣可有效降低CHF患者瘦素、脂聯(lián)素水平，減輕心肌損傷，延緩病情進(jìn)展。

表4 兩組患者治療前后自主神經(jīng)功能指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of index of autonomic nervous function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后自主神經(jīng)功能指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of index of autonomic nervous function between the two groups before and after treatment

注：SDANN=5 min RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差，SDNN=RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差，RMSSD=相鄰RR間期差值的均方根，SDNNindex=5 min RR間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值，PNN50=相鄰RR間期相差≥50 ms的百分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) SDANN（ms） SDNN（ms） RMSSD（ms） SDNNindex（ms） PNN50（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 83.4±14.8 92.4±13.8 93.6±19.9 115.3±21.3 29.3±5.0 34.4±6.1 32.1±5.6 46.3±8.2 6.4±2.1 8.3±3.2觀察組 48 84.4±14.5 104.4±15.5 94.4±20.9 128.8±25.4 29.4±5.1 40.7±6.2 31.4±5.3 52.4±8.6 6.5±2.1 9.8±3.3 t值 0.334 4.006 0.268 2.822 0.097 5.018 0.376 3.557 0.117 2.261 P 值 0.739 ＜0.001 0.784 0.006 0.923 ＜0.001 0.415 0.001 0.903 0.026

綜上所述，螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療CHF患者的臨床療效確切，可有效改善患者心功能和自主神經(jīng)功能，減輕心肌損傷，延緩病情進(jìn)展；但本研究未進(jìn)行長期的隨訪觀察，因此未能了解CHF患者接受治療后遠(yuǎn)期瘦素、脂聯(lián)素水平以及自主神經(jīng)功能變化，同時(shí)由于患者的臨床療效易受合并癥、生理狀態(tài)、飲食習(xí)慣等因素影響，因此結(jié)果結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心進(jìn)行深入分析。