尹雪樂(lè)，張文光，于 謙

（上海交通大學(xué) 機(jī)械與動(dòng)力工程學(xué)院，上海 200240）

植入式腦部神經(jīng)電極是連接神經(jīng)組織和外部電子設(shè)備的關(guān)鍵部件，它不僅廣泛應(yīng)用于神經(jīng)電信號(hào)的錄制，還可以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)電刺激，在治療癲癇、中風(fēng)、帕金森癥及脊髓損傷等疾病的臨床應(yīng)用中具有廣泛的應(yīng)用前景[1]。目前，神經(jīng)電極的應(yīng)用面臨長(zhǎng)期穩(wěn)定性差、使用壽命短的技術(shù)難題。神經(jīng)電極在植入腦組織后，植入初期都正常工作，但在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)即發(fā)生失效。這是由于電極植入時(shí)對(duì)腦組織造成的植入損傷[2]，以及植入后腦組織微動(dòng)帶來(lái)的微動(dòng)損傷[3]，均會(huì)激發(fā)組織的免疫反應(yīng)，在電極表面產(chǎn)生組織包裹，最終阻斷了神經(jīng)電極與神經(jīng)元之間的電信號(hào)傳輸，導(dǎo)致電極失效。研究表明，微動(dòng)損傷是導(dǎo)致組織包裹和電極失效的最關(guān)鍵因素[4-5]。因此，有效減少電極植入后的微動(dòng)損傷，是延長(zhǎng)電極壽命的主要手段之一，已成為當(dāng)前神經(jīng)電極研究的熱點(diǎn)。

電極與腦組織間的微動(dòng)環(huán)境比較復(fù)雜，研究表明，其相對(duì)微動(dòng)主要由3 個(gè)因素產(chǎn)生[6-7]：生理因素、機(jī)械因素和行為因素。生理因素主要是指心臟跳動(dòng)節(jié)律變化，以及呼吸頻率變化而產(chǎn)生的腦血管壓力；機(jī)械因素是指通過(guò)外部設(shè)備與顱骨傳遞給電極的振動(dòng)；而行為因素指頭部或整個(gè)身體的運(yùn)動(dòng)。在各種因素中，以生理因素引發(fā)的縱向微動(dòng)產(chǎn)生的危害最大。因此，在研究電極與腦組織相對(duì)微動(dòng)造成的組織損傷時(shí)，本文主要研究縱向位移（沿電極植入方向）引發(fā)的微動(dòng)損傷。

目前，為有效抑制微動(dòng)造成的組織損傷，國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于優(yōu)化神經(jīng)電極的力學(xué)性能、形狀結(jié)構(gòu)及其與腦組織的物理耦合度。如目前大多數(shù)研究采用柔性材料代替硅基電極，以降低電極剛度，從而改變電極與組織間的力學(xué)匹配性[8-9]。有研究表明，電極的形狀結(jié)構(gòu)對(duì)腦組織微動(dòng)損傷具有非常顯著的影響[10-11]。Zhu 等[12]通過(guò)建立電極?腦組織三維仿真模型，考察了電極與組織間不同物理耦合度（摩擦系數(shù)）對(duì)微動(dòng)模式下應(yīng)變場(chǎng)的影響。作者之前研究了電極的各個(gè)參數(shù)與腦組織微動(dòng)損傷的關(guān)系[6,13]，但這些研究多集中在神經(jīng)電極單參數(shù)因素的改變對(duì)腦組織損傷的影響，而對(duì)神經(jīng)電極多個(gè)參數(shù)的相互關(guān)系及各個(gè)因素的敏感性研究甚少。因此，本文將對(duì)神經(jīng)電極的多個(gè)參數(shù)的影響程度及其綜合影響進(jìn)行研究，為電極的最優(yōu)化設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。

由于神經(jīng)電極?腦組織接觸界面的復(fù)雜性，難以通過(guò)精確的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)衡量腦組織的微動(dòng)損傷，有限元仿真法是目前研究微動(dòng)損傷最有效的手段之一。利用有限元軟件對(duì)腦組織?神經(jīng)電極的相對(duì)微動(dòng)過(guò)程進(jìn)行仿真分析，并通過(guò)腦組織微動(dòng)過(guò)程的最大主應(yīng)變平均值來(lái)反映微動(dòng)過(guò)程中腦組織損傷的程度。

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法是研究多因素多水平的一種設(shè)計(jì)方法，它是根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行研究，這些有代表性的點(diǎn)具備均勻分散、齊整可比的特點(diǎn)。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法是高效處理多因素優(yōu)化問(wèn)題的主要方法[14]。

本文基于被廣泛應(yīng)用于臨床的硅基單柄電極（NeuroNexus 公司生產(chǎn)，型號(hào)A1×16?3 mm?50?177），運(yùn)用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)思想，進(jìn)行一系列有限元仿真，研究神經(jīng)電極的5 個(gè)基本參數(shù)[13]（針尖圓角、楔形角、電極厚度、剛度及表面摩擦系數(shù)）對(duì)腦組織微動(dòng)損傷的綜合影響，并揭示各因素的影響程度及最優(yōu)組合，為神經(jīng)電極的最優(yōu)化設(shè)計(jì)和進(jìn)一步降低微動(dòng)損傷提供參考依據(jù)。

1 方 案

1.1 神經(jīng)電極?腦組織模型

采用SolidWorks 2014 三維建模軟件建立神經(jīng)電極?腦組織模型。整個(gè)裝配體模型關(guān)于XY 平面和YZ 平面對(duì)稱(chēng)，為提高計(jì)算效率，采用1/4 對(duì)稱(chēng)模型，如圖1（a）所示。

圖1 神經(jīng)電極和腦組織仿真模型Fig.1 Finite element models of the neural electrode and brain tissue

電極模型基于廣泛應(yīng)用于臨床的硅基單柄電極（NeuroNexus 公司生產(chǎn)，型號(hào)A1×16?3 mm?50?177）建立，圖1（b）為該電極的3 個(gè)基本形狀參數(shù)，針尖圓角R，楔形角α 和電極厚度h。同時(shí)，大腦的幾何模型也可合理簡(jiǎn)化。由于腦組織產(chǎn)生微動(dòng)損傷的區(qū)域通常在電極周?chē)鷶?shù)百微米范圍內(nèi)[15]，為了對(duì)敏感區(qū)域進(jìn)行限制，將腦組織模型的邊界與電極中心線距離定義為750 μm，將微動(dòng)產(chǎn)生的所有應(yīng)變場(chǎng)都包含在內(nèi)，消除邊界效應(yīng)的影響。

由于腦組織與電極的相對(duì)微動(dòng)可以看作是隨時(shí)間變化的位移載荷，因此，采用瞬態(tài)動(dòng)力學(xué)分析來(lái)對(duì)電極?腦組織微動(dòng)過(guò)程進(jìn)行仿真。采用ANSYS Workbench 15.0 的Transient Structural 瞬態(tài)動(dòng)力學(xué)模塊進(jìn)行有限元分析。

在對(duì)電極和腦組織材料進(jìn)行定義時(shí)，電極采用硅基電極，將硅視為線彈性材料，彈性模量設(shè)置為200 GPa，泊松比為0.278，密度為2.34 g/cm3。電極植入腦組織的位置為大腦皮層，與大部分生物材料相似，它具有彈性與粘性。研究證明，腦組織微動(dòng)產(chǎn)生的變形是大應(yīng)變變形（應(yīng)變超過(guò)了5%）[15]，因此，廣泛采用超彈性本構(gòu)模型來(lái)描述腦組織的力學(xué)特性。采用Ogden 超彈性本構(gòu)模型和Prony 級(jí)數(shù)定義的粘彈性本構(gòu)模型來(lái)描述腦組織特性。腦組織材料參數(shù)如表1 所示。μ 和a 為由試驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合確定的材料常數(shù)，G，G2為松弛系數(shù)，T，T2為松弛時(shí)間。

表1 腦組織材料參數(shù)[16]Tab.1 Material properties of the brain tissue

對(duì)電極和腦組織劃分網(wǎng)格，采用六面體單元，單元尺寸設(shè)置為0.08 mm。為使仿真結(jié)果更加精確，對(duì)電極?腦組織接觸區(qū)域進(jìn)行網(wǎng)格細(xì)化，單元尺寸細(xì)化至0.03 mm。

由于采用電極?腦組織的1/4 對(duì)稱(chēng)模型，故對(duì)模型XY 平面和YZ 平面設(shè)置對(duì)稱(chēng)約束。在仿真初始狀態(tài)，電極與腦組織緊密接觸，在創(chuàng)建界面接觸時(shí)，將電極設(shè)置為目標(biāo)面，腦組織設(shè)置為接觸面。由于電極與腦組織間具有粘附作用，接觸類(lèi)型選擇摩擦接觸，接觸算法采用增廣拉格朗日乘子法。由于大腦皮層往下延伸通過(guò)腦干連接至脊髓，大腦的運(yùn)動(dòng)受到限制，因此，在定義邊界條件時(shí)，腦組織應(yīng)固定下表面，而將上表面設(shè)為自由面。

在腦組織微動(dòng)中，呼吸、心臟跳動(dòng)等生理因素引發(fā)的縱向微動(dòng)產(chǎn)生的影響最大，因此，主要考慮縱向位移引發(fā)的微動(dòng)損傷。參考Gilletti 等[7]測(cè)定的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，由呼吸產(chǎn)生的腦組織微動(dòng)幅值為2~25 μm，頻率約為1~2 Hz，而由心臟跳動(dòng)產(chǎn)生的組織微動(dòng)幅值約為1~4 μm，頻率可至 5 Hz。因此，用幅值10 μm，頻率4 Hz 的正弦位移載荷模擬腦組織微動(dòng)狀態(tài)，施加于電極的上表面，并將微動(dòng)時(shí)間設(shè)置為0.5 s。

1.2 微動(dòng)損傷評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的建立

根據(jù)以往研究，當(dāng)腦組織損傷較大時(shí)，其應(yīng)變值也會(huì)相應(yīng)較大，因此，普遍采用最大等效應(yīng)力或最大等效應(yīng)變作為腦組織微動(dòng)損傷評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[17-19]。這一標(biāo)準(zhǔn)的局限性在于模型中的最大值反映的只是某一時(shí)間點(diǎn)腦組織的局部力學(xué)狀態(tài)，而微動(dòng)損傷是連續(xù)微動(dòng)的累積結(jié)果。且根據(jù)Karumbaiah等[19]的試驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)腦組織應(yīng)變?cè)?%以上時(shí)，會(huì)有大量星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元死亡，激發(fā)免疫反應(yīng)。可由此推知，最大應(yīng)變值的降低僅表明腦組織局部損傷減少，并不能全面衡量連續(xù)微動(dòng)過(guò)程的組織受損程度。目前還沒(méi)有一種可以客觀、全面地衡量腦組織微動(dòng)損傷的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，因此，本文建立了一種更為客觀地反映腦組織損傷的評(píng)價(jià)方法，為數(shù)值仿真過(guò)程中衡量組織損傷提供了參考依據(jù)。

為了更為客觀全面地考察微動(dòng)過(guò)程腦組織損傷的分布情況，對(duì)神經(jīng)電極微動(dòng)過(guò)程的仿真結(jié)果進(jìn)行分析，將微動(dòng)過(guò)程劃分為20 個(gè)時(shí)間步，提取了各個(gè)時(shí)間點(diǎn)腦組織所有節(jié)點(diǎn)的應(yīng)變值（約46 000個(gè)節(jié)點(diǎn)），并作出了時(shí)間?節(jié)點(diǎn)?應(yīng)變的三維分布圖，如圖2（a）所示。由圖中可以看到，腦組織各個(gè)節(jié)點(diǎn)的應(yīng)變變化規(guī)律基本一致，只是不同節(jié)點(diǎn)的應(yīng)變值不同。且由圖2（b）仿真應(yīng)變?cè)茍D可知，腦組織損傷主要集中在電極針尖接觸區(qū)域。因此，提取應(yīng)變值最大的節(jié)點(diǎn)，采用該節(jié)點(diǎn)微動(dòng)過(guò)程中的應(yīng)變值近似評(píng)估腦組織的整體損傷程度，對(duì)該節(jié)點(diǎn)處20 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的應(yīng)變值取平均值，作為本文中腦組織損傷的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 正交仿真設(shè)計(jì)

圖2 腦組織應(yīng)變分布圖Fig.2 Distribution of the brain tissue strain

為了研究神經(jīng)電極的5 個(gè)常用參數(shù)[13]（針尖圓角、楔形角、電極厚度、剛度及表面摩擦系數(shù)）對(duì)腦組織微動(dòng)損傷的綜合影響，采用正交試驗(yàn)的思想設(shè)計(jì)了一系列數(shù)值仿真。共考察了5 種因素，每種因素包含3 種水平，依照L27（35）正交表設(shè)計(jì)方案進(jìn)行了27 組仿真，并將微動(dòng)過(guò)程中的最大主應(yīng)變平均值作為結(jié)果指標(biāo)。表2 為各因素水平表，各因素水平值是在各參數(shù)的常用范圍內(nèi)等差取值確定，具有較強(qiáng)的代表性。其中，A 代表針尖圓角，B 代表楔形角，C 代表電極厚度，D 代表電極剛度，E 代表電極表面摩擦系數(shù)。

表2 因素水平值Tab.2 Value of parameters of different levels

在多因素試驗(yàn)中，不僅因素對(duì)指標(biāo)有影響，而且因素之間的聯(lián)合搭配也會(huì)對(duì)指標(biāo)產(chǎn)生影響。因素間的聯(lián)合搭配對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)產(chǎn)生的影響作用稱(chēng)為交互作用。在考慮多因素對(duì)結(jié)果的影響時(shí)，還應(yīng)考慮各因素之間是否有交互作用。當(dāng)電極采用不同剛度的材料時(shí)，其表面摩擦系數(shù)會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，因此,應(yīng)當(dāng)考察剛度和摩擦系數(shù)的交互作用。另外，電極的尺寸也會(huì)顯著影響電極植入后的長(zhǎng)期性能[20]，考慮到植入電極的硬度，楊氏模量并不是唯一重要的變量，應(yīng)該同時(shí)考慮楊氏模量和電極尺寸。因此，也研究了電極厚度與其剛度（楊氏模量）的交互作用，以探究其對(duì)腦組織損傷的綜合影響。

2 仿真結(jié)果分析

2.1 直觀分析

直觀分析法,又稱(chēng)極差分析法,通過(guò)對(duì)某一因素各個(gè)水平的指標(biāo)平均值及其極差進(jìn)行綜合比較，可以得到最佳配比及各因素影響程度。表3為腦組織應(yīng)變的直觀分析結(jié)果。kj為第j 水平所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)指標(biāo)平均值。由kj的大小比較可以判斷該因素的優(yōu)水平。R 為各因素的極差，反映了該因素水平波動(dòng)時(shí)試驗(yàn)指標(biāo)的變動(dòng)幅度，R 越大，說(shuō)明該因素對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)的影響越大。根據(jù)R 的大小，可以判斷各因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響的主次順序。

表3 腦組織應(yīng)變直觀分析Tab.3 Intuitive analysis of the brain tissue strain

由表3，通過(guò)各因素的極差大小可知，各因素對(duì)腦組織損傷影響的主次順序?yàn)锳?B?C?E?D，A，B 為主要影響因素，D 為不重要因素。這說(shuō)明在微動(dòng)過(guò)程中，神經(jīng)電極的圓角和楔形角大小對(duì)腦組織損傷具有顯著影響，而電極剛度的改變對(duì)腦組織損傷影響不大。各因素的最優(yōu)組合為A2B2C3D1E3，即電極參數(shù)為圓角20 μm，楔形角45°，厚度40 μm，楊氏模量200 GPa，摩擦系數(shù)0.5。

圖3 為各因素水平變化時(shí)腦組織應(yīng)變值的變化趨勢(shì)。由圖3 可知，腦組織應(yīng)變隨著電極圓角的增加先降低后升高，在圓角20 μm 處達(dá)到最小值。組織應(yīng)變隨楔形角的變化也具有相同的規(guī)律，在45°時(shí)取得最小值。另外，腦組織微動(dòng)損傷與電極厚度及表面摩擦系數(shù)近似于線性關(guān)系。當(dāng)電極厚度增加時(shí)，電極表面摩擦系數(shù)增大時(shí)，電極與腦組織的力學(xué)匹配性及物理耦合度增強(qiáng)，因此，有助于降低微動(dòng)損傷。電極剛度對(duì)腦組織微動(dòng)損傷的影響不大，可以忽略，但考慮到植入所需剛度，硅基電極為最佳選擇。

圖3 腦組織應(yīng)變隨各因素不同水平值的變化趨勢(shì)Fig.3 Changes of the brain tissue strain with different levels of parameters

2.2 顯著性檢驗(yàn)（方差分析）

為了探究各因素對(duì)仿真結(jié)果的影響大小，判斷所考察因素的影響作用是否顯著，同時(shí)研究?jī)蓚€(gè)交互作用對(duì)結(jié)果的影響程度，對(duì)以上正交仿真結(jié)果進(jìn)行了方差分析。表4 為腦組織應(yīng)變的方差分析結(jié)果。其中，df 為因素自由度，SS 為因素平方和，MS 為各因素方差。對(duì)該結(jié)果進(jìn)行了F 檢驗(yàn)，通過(guò)對(duì)P 值進(jìn)行分析，即可得到各因素的影響作用。

表4 腦組織應(yīng)變方差分析Tab.4 Analysis of the variance of the brain tissue strain

由表4 中的數(shù)據(jù)可知，P（A）,P（B）,P（C）<0.001，P（D）>0.05，P（E）<0.05，即電極圓角、楔形角及厚度對(duì)腦組織損傷具有顯著影響，電極表面摩擦系數(shù)對(duì)組織損傷具有一定的影響，而電極剛度對(duì)組織損傷影響不大，這與前文直觀分析結(jié)果基本一致。另外，從顯著性檢驗(yàn)結(jié)果中可以看到，P（C×D）>0.05，P（D×E）<0.01。圖4 為電極剛度與摩擦系數(shù)和電極剛度與厚度的交互作用圖，當(dāng)各個(gè)圖線平行時(shí)，代表兩種因素?zé)o交互作用。因此，可以判斷，厚度與剛度的交互作用對(duì)腦組織損傷沒(méi)有顯著影響，可以忽略。而電極剛度與其表面摩擦系數(shù)的交互作用對(duì)腦組織損傷具有顯著影響。

綜合直觀分析和方差分析，各因素及交互作用的影響主次順序?yàn)锳>B>C>D×E>E>D>C×D。由表5 的D×E 二元表可知，D×E 的最優(yōu)組合為D1E1，故五因素的最優(yōu)組合為A2B2C3D1E1，即電極的最優(yōu)參數(shù)應(yīng)選擇圓角20 μm，楔形角45°，厚度40 μm，楊氏模量200 GPa，摩擦系數(shù)0.1。

圖4 因素間的交互作用圖Fig.4 Interaction between factors

表5 D×E 二元表Tab.5 Brain tissue strain of D×E

3 結(jié) 論

a.為了更為客觀全面地考察微動(dòng)過(guò)程腦組織損傷的分布情況，給出了時(shí)間?節(jié)點(diǎn)?應(yīng)變值的三維分布圖。提取應(yīng)變值最大的節(jié)點(diǎn)，采用該節(jié)點(diǎn)微動(dòng)過(guò)程中的應(yīng)變值近似評(píng)估腦組織的整體損傷程度。對(duì)該節(jié)點(diǎn)處20 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的應(yīng)變?nèi)∑骄?，作為腦組織損傷的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

b.腦組織應(yīng)變隨著電極圓角的增加先降低后升高，在圓角20 μm 處達(dá)到最小值。組織應(yīng)變隨楔形角的變化也具有相同的規(guī)律，在45°時(shí)取得最小值。另外，腦組織微動(dòng)損傷與電極厚度及表面摩擦系數(shù)近似于線性關(guān)系。當(dāng)電極厚度增加時(shí)，電極表面摩擦系數(shù)增大時(shí)，電極與腦組織的力學(xué)匹配性及物理耦合度增強(qiáng)，因此，有助于降低微動(dòng)損傷。電極剛度對(duì)腦組織微動(dòng)損傷的影響不大，但考慮到植入所需的剛度，硅基電極為最佳選擇。

c.通過(guò)顯著性檢驗(yàn)可知，電極圓角、楔形角及厚度對(duì)腦組織損傷具有極為顯著的影響，電極表面摩擦系數(shù)對(duì)組織損傷具有一定的影響，而電極剛度對(duì)組織損傷影響不大。厚度與剛度的交互作用對(duì)腦組織損傷沒(méi)有顯著影響，可以忽略。而電極剛度與其表面摩擦系數(shù)的交互作用對(duì)腦組織損傷具有顯著影響。

d.綜合直觀分析和方差分析，各因素及交互作用的影響主次順序?yàn)锳>B>C>D×E>E>D>C×D。五因素的最優(yōu)組合為A2B2C3D1E1，即各電極參數(shù)應(yīng)選擇圓角20 μm，楔形角45°，厚度40 μm，楊氏模量200 GPa，摩擦系數(shù)0.1。

研究結(jié)果表明，電極的各個(gè)參數(shù)對(duì)腦組織微動(dòng)損傷具有重要影響。對(duì)電極的形狀及力學(xué)參數(shù)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，可以有效地降低腦組織微動(dòng)損傷和組織包裹，明顯改善電極?腦組織界面的力學(xué)狀態(tài)和界面耦合，這為神經(jīng)電極的最優(yōu)化設(shè)計(jì)提供了參考依據(jù)，有助于提高電極的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。