趙成凱 趙國良

【摘要】冠脈側支循環(huán)形成在臨床中不斷被發(fā)現(xiàn)，是人體對缺血、缺氧產(chǎn)生的代償性反應，針對冠脈的病理生理特點，在生長因子等因素塑造作用下不斷形成新的毛細血管網(wǎng)。推動血管生長因子，促進冠脈側支血管的新生，以自身血管網(wǎng)改善缺血心肌的供血，被稱為治療性的血管新生，而活血化瘀中藥在推動血管趨化因子、促進冠脈血管新生有其獨特性優(yōu)勢。

【關鍵詞】活血化瘀中藥;冠脈側支循環(huán);綜述

【中圖分類號】R259 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.36..02

冠脈血管新生是一種動態(tài)過程，在原有毛細血管基礎上通過動員骨髓中內(nèi)皮祖細胞，誘導、分化內(nèi)皮細胞，通過內(nèi)皮細胞的增殖、游走、芽生、血管分裂及分支等多種改變而形成新的毛細血管網(wǎng)[1]，改善心肌缺血。近年來冠脈血管形成廣泛應用于缺血性心臟病中?；钛鲋兴幱行С煞?、復方制劑促血管新生研究不斷增加，研究成果顯著，故綜述如下：

1 中藥提取物及活性成分

1.1 丹參

丹參酮ⅡA是丹參的活性成分，經(jīng)過處理形成丹參酮ⅡA磺酸鈉（tan ⅡA）。陳飛等[2]發(fā)現(xiàn)安全濃度tan ⅡA不會干擾正常斑馬魚基因表達與血管新生。而在缺血性斑馬魚中，呈濃度相關性的tan ⅡA可以增強血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路表達，達到促進血管新生的目的。

崔國禎等[3]通過對斑馬魚腸下靜脈（SIVc）血管直徑、內(nèi)皮細胞數(shù)及節(jié)間血管（ISVs）的觀察，發(fā)現(xiàn)不同濃度的丹參素衍生物（ADTM）對于正常、損傷型模型均能起到增加與保護作用?？梢约せ钜葝u素信號通路，發(fā)揮血管新生作用。

1.2 芍藥苷

芍藥苷可以增加冠脈血流量，緩解心肌缺血。信琪琪等[4]在斑馬魚、人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）研究中發(fā)現(xiàn)：芍藥苷可以促進斑馬魚ISVs數(shù)量的增長，增加SIVc內(nèi)皮細胞數(shù)量。促進HUVECs增殖、遷移、成管來促進血管新生，作用效果與芍藥苷濃度相關。分子研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以使斑馬魚flt-1、kdr、kdrl、vWF、bFGF基因表達提高。

1.3 黃芪甲苷

黃芪甲苷是黃芪總苷提取物，具有增強心臟收縮力，保護心肌的功能。陳聲榮等[5]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷干預內(nèi)皮組細胞（EPC）24 h后，成濃度依賴性促進EPC增殖、黏附和成血管數(shù)，提高細胞遷移能力。

1.4 丹紅注射液

丹紅注射液（DHI）入含量最高的5個單體：羥基紅花黃色素A（HSYA）、丹酚酸B（Sal B）、丹參素（Tan）、原兒茶醛（Pra）、迷迭香酸（RosA）。衛(wèi)國等[6]發(fā)現(xiàn)丹紅注射液及其各單體均可以促進HUVECs增殖，促進人體血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-A）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和人類生長因子（HGF）表達。其中HSYA和Tan對HUVECs細胞增殖、新生因子表達更為顯著，在雞胚絨毛尿囊膜（CAM）中這兩種單體促血管生成能力也高于其他單體。鄒江等[7-8]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA可以增加核仁素表達、調(diào)節(jié)VEGF-A水平，增加CD31陽性細胞的數(shù)量，促進HUVECs管型的形成與遷移。發(fā)現(xiàn)Tan和HSYA單體及其配伍均能改善微血管密度，同時兩者單體及其配伍均顯著促進VEGF、基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）、CXC趨化因子受體4（CXCR4）蛋白表達量。

2 中藥復方制劑

2.1 活血化瘀軟堅方

活血軟堅方（SEHM）由三棱、莪術、海藻、牡蠣組成。朱思行等[9]發(fā)現(xiàn)不同濃度SEHM的可以促進SIVc出芽且交叉效用，特殊濃度下可以促進HUVECs增殖，增殖作用可能與細胞內(nèi)相關蛋白Akt、p38、p-p38、p44/42、p-p44/42、VEGF-A及其受體（VEGFR-1）有關。說明在體內(nèi)和體外兩種環(huán)境下，SEHM促血管新生作用，可能與VEGF信號通路激活有關。

活血化瘀方（SE）由三棱、莪術組成，趙外榮等[10]發(fā)現(xiàn)斑馬魚在給藥48 h之后，SE可以促進SIVc出芽，呈現(xiàn)濃度優(yōu)勢性。用VEGF受體抑制劑（VRI）誘導斑馬魚血管損傷后，內(nèi)皮細胞EA.hy926增殖受到抑制，當SE干預時，均可明顯促進EA.hy926增殖。通過對斑馬魚VEGF受體fltl、kdr、kdrl基因表達的觀察，發(fā)現(xiàn)不同濃度SE均可提高基因表達量。

通陽活血方（GSE）由桂枝、三棱、莪術組成，周忠炎等[11]發(fā)現(xiàn)：不同濃度GSE均能促進缺陷型斑馬魚ISVs生長、同時對EA.hy926細胞具有保護作用。GSE可以提高VEGF受體flt-1、kdr、kdrl的表達量，上調(diào)VEGF相關受體來發(fā)揮促血管新生的作用。

2.2 血府逐瘀方

蔡飛等[12-14]發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，血府逐瘀湯含藥血清可以增加人微血管內(nèi)皮株（HMEC-1）細胞活性，增加內(nèi)皮細胞遷移、黏附和血管腔形成能力。在非缺氧條件下，血府逐瘀湯含藥血清可以促進血管數(shù)量的增加。同時不同濃度含藥血清均可影響堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的轉錄水平和濃度，通過對內(nèi)皮細胞的多環(huán)節(jié)干預調(diào)節(jié)，促進血管新生。研究發(fā)現(xiàn)不同濃度含藥血清可以下調(diào)EphB4和EphrinB2基因表達，其促血管新生機制與EphB4/EphrinB2密切相關。

2.3 當歸補血方

謝瑞芳等發(fā)現(xiàn)：相同濃度、不同配伍比例的當歸補血方在給藥48 h后，對斑馬魚的血管具有明顯保護效果，對血管存在不同程度修復作用，恢復率最高的是黃芪、當歸比例：5：1。將當歸補血湯提取物配合現(xiàn)代工藝制成控釋微囊，陳海軍等發(fā)現(xiàn)：當歸補血微囊均可促進HUVECs的增殖，增強HUVECs細胞活力，抑制HUVECs細胞凋亡，其最佳濃度是20 ug/mL。發(fā)現(xiàn)其對HUVECs增殖作用途徑與JAK2/STAT3信號通路有關。通過信號通路提高VEGF-A水平和VEGF表達因子mRNA轉錄水平。

2.4 參紅通絡顆粒

參紅通絡顆粒以“痰瘀伏邪”為理論核心，由人參、紅景天、丹參等中藥組成，具有益氣活血、化痰通絡作用。吳成哲等通過對CD34陽性新生微血管數(shù)（MVC）、微血管的密度（MVD）的觀察，發(fā)現(xiàn)該顆粒對MVC、MVD具有明顯的增強作用，同時促進VEGF mRNA因子、血小板衍生生長因子（PDGF）mRNA因子的表達，促進心肌梗死區(qū)微血管的新生。

2.5 芪參益氣滴丸

鐘志英等發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸具有明顯的促進雞胚尿囊膜（CAM）血管新生的作用，在大、中血管增生效果更為明顯，對HUVECs具有增殖影響。

2.6 麝香保心丸

肉桂醛是麝香保心丸中促血管新生最強的活性成分。韓琳等發(fā)現(xiàn)肉桂醛可以促進HUVECs的增殖，促進VEGF的分泌，誘導細胞的遷移，促進內(nèi)皮細胞管腔形成。肉桂醛通過激活PI3K/AKT/eNOS和c-Raf/MEK/Erk1/2信號通路發(fā)揮細胞生物效應。肉桂醛能夠促進斑馬魚ISVs新生，促進小鼠傷口處新血管的生成，促進VEGF蛋白表達。其肉桂醛作用效果與時間、濃度相關。呂超等發(fā)現(xiàn)麝香保心丸及其入血成分人參皂苷Rg3、Rh2均能夠促進HUVECs增殖、遷移、管腔結構形成，其效果與時間、劑量濃度相關。高濃度麝香保心丸、人參皂苷Rg3、Rh2能夠促進血管內(nèi)皮細胞出芽，從而促進血管新生。

目前，活血化瘀中藥促冠脈血管新生效果顯著，通過促進冠狀動脈側支循環(huán)的建立，改善患者預后，降低心肌梗死的風險。研究發(fā)現(xiàn)：活血化瘀中藥主要通過對VEGF蛋白水平、受體基因表達量的提高，激活VEGF的信號通路，誘導細胞增殖、黏附、管腔的形成。也可改善bFGF信號通路發(fā)揮促血管新生的作用。通過對實驗樣本的觀察，發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥可以促進內(nèi)皮細胞生芽、增殖、遷移、管腔形成能力，對血管新生過程中各個環(huán)節(jié)的干預，推進血管新生。然而促血管新生作用靶點機制尚未廣泛研究，促血管新生受到時間、劑量濃度等因素的影響。同時促血管新生基礎實驗研究較多，臨床實驗較少，中藥單體及活性成分與中藥復方制劑存在不平衡發(fā)展。隨著基礎理論、臨床研究的發(fā)展，活血化瘀中藥必定會在促血管新生方面發(fā)揮重要作用。

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本文編輯：劉欣悅