劉迪迪 王美萍 陳 翩 張文新

(山東師范大學(xué)心理學(xué)院,濟(jì)南 250014)

1 引言

抑郁是一種世界范圍內(nèi)普遍存在的情緒障礙,它在人群中的終身患病率(lifetime prevalence)為2%～15% (Moussavi et al.,2007)。作為一種心理健康問題,抑郁不僅會(huì)影響個(gè)體的學(xué)校適應(yīng)或社會(huì)適應(yīng)(Jankowska et al.,2015; Ohtani et al.,2015),嚴(yán)重時(shí)還會(huì)導(dǎo)致自殘或自殺行為。此外,重性抑郁(major depressive disorder,MDD)還會(huì)增加心血管疾病的發(fā)病率,致使抑郁患者的死亡率升至 80%(Penninx,2017)?；诖?深入探究抑郁的發(fā)生發(fā)展機(jī)制對(duì)個(gè)體的健康發(fā)展具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。

雙生子研究表明抑郁的發(fā)生具有遺傳基礎(chǔ),其遺傳率在31%～42%之間(Nes et al.,2013; Sullivan,Neale,& Kendler,2000)。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及研究的不斷深入,研究者開始從更加微觀的基因角度來探究遺傳因素對(duì)抑郁的影響。已有大量研究表明兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因 Val158Met多態(tài)性是抑郁的重要候選基因位點(diǎn)(Hatzimanolis et al.,2013)。此外,還有多數(shù)研究顯示COMT Met等位基因攜帶者對(duì)負(fù)性情緒刺激更敏感,在應(yīng)對(duì)負(fù)性情緒刺激時(shí)會(huì)出現(xiàn)情緒相關(guān)腦區(qū)活性及功能連接的增強(qiáng)(Drabant et al.,2006; Gohier et al.,2014;Smolka et al.,2005)。這表明負(fù)性情緒偏向及其相關(guān)腦區(qū)可能是COMT基因Val158Met多態(tài)性作用于抑郁的重要中介因素。然而目前尚未有研究能直接驗(yàn)證該假設(shè),有關(guān)COMT基因Val158Met多態(tài)性影響抑郁內(nèi)在機(jī)制的文獻(xiàn)也較為匱乏。

鑒于此,本文擬在梳理COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的基礎(chǔ)上,重點(diǎn)探討負(fù)性情緒偏向在COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁間的中介作用及其可能的腦機(jī)制,并在此基礎(chǔ)上對(duì)未來的研究趨勢進(jìn)行展望,以期為該領(lǐng)域相關(guān)研究的進(jìn)一步拓展提供啟示。

2 COMT 基因Val158Met多態(tài)性簡介

人類COMT基因位于22號(hào)染色體長臂1區(qū)1帶2亞帶(22q11.2),包括6個(gè)外顯子、2個(gè)啟動(dòng)子和2個(gè)開放性閱讀框(王美萍,張文新,2010)。COMT基因主要編碼兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶,該酶是腦內(nèi)一種重要的兒茶酚胺代謝酶,主要降解多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、腎上腺素(adrenaline,AD)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(曹叢等,2014)。COMT基因Val158Met多態(tài)性的編號(hào)為 rs4680,該基因多態(tài)性是由于第 158位密碼子發(fā)生 G (鳥嘌呤)到 A (腺嘌呤)的基因突變,導(dǎo)致密碼子編碼的氨基酸發(fā)生纈氨酸到蛋氨酸(valine-methionine,Val-Met)的置換形成的(Meyer et al.,2016)。COMT基因Val158Met多態(tài)性分為3種基因型,分別是 Val/Val基因型、Val/Met基因型和Met/Met基因型。不同基因型編碼的酶活性存在差異,其中Val/Val基因型編碼的酶活性最高,Val/Met基因型次之,Met/Met基因型編碼的酶活性最低,Val/Val基因型編碼的酶活性比 Met/Met基因型編碼的酶活性高3～4倍(Alvim-Soares et al.,2013)。

3 COMT 基因 Val158Met多態(tài)性與抑郁的關(guān)系

根據(jù)已有相關(guān)研究所選取的基因位點(diǎn)個(gè)數(shù),以及是否包含了環(huán)境指標(biāo),可以將 COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的研究歸結(jié)為三類：單基因設(shè)計(jì)研究、單基因?環(huán)境設(shè)計(jì)研究以及多基因?環(huán)境設(shè)計(jì)研究。

3.1 單基因設(shè)計(jì)研究

采用單基因設(shè)計(jì)考察COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的研究約起始于20世紀(jì)90年代末,迄今研究結(jié)論仍存在分歧。例如,Kunugi等(1997)以歐洲高加索人為被試(包括 62名重性抑郁患者,121名健康被試)進(jìn)行對(duì)照研究,結(jié)果表明重性抑郁組的基因型和等位基因頻率分布與健康對(duì)照組無顯著差異。以中國人為被試(包括250名重性抑郁患者,300名健康對(duì)照個(gè)體)的一項(xiàng)研究則顯示,COMT Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)會(huì)增加重性抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(秦琴等,2013)。此外,還有研究發(fā)現(xiàn)COMT Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)攜帶者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于Val/Val型基因攜帶者,但這種差異僅存在于女性群體中(張曉斌,2012)。通過分析上述資料我們不難發(fā)現(xiàn),樣本自身特征(例如種族、性別)的差異可能是導(dǎo)致研究結(jié)果存在分歧的原因之一。此外,未受到關(guān)注的環(huán)境因素或者個(gè)體經(jīng)歷的不同也可能在其中起作用。

3.2 單基因?環(huán)境設(shè)計(jì)研究

采用單基因?環(huán)境設(shè)計(jì)考察 COMT基因Val158Met多態(tài)性對(duì)抑郁影響的研究約起始于 21世紀(jì)初期。絕大部分該類研究顯示,外界環(huán)境因素能調(diào)節(jié)COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁間的關(guān)系。譬如,Drury等(2010)以136名歐洲孤兒為被試(男孩 67人,女孩 69人,年齡為 54個(gè)月)進(jìn)行了一項(xiàng)短期追蹤研究,考察了 COMT基因Val158Met多態(tài)性與不同撫養(yǎng)環(huán)境對(duì)抑郁的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),成長于普通撫養(yǎng)機(jī)構(gòu)環(huán)境下(高風(fēng)險(xiǎn)組)攜帶Val/Val基因型的孤兒較攜帶Met等位基因的孤兒表現(xiàn)出更高水平的抑郁,而成長于寄養(yǎng)家庭環(huán)境下(低風(fēng)險(xiǎn)組)的孤兒,其 COMT基因 Val158Met多態(tài)性對(duì)抑郁水平無顯著影響。有趣的是,一項(xiàng)以瑞典405名成年抑郁患者(男性患者116人,女性患者289人,女性平均年齡44.9 ± 12.0歲,男性平均年齡44.0 ± 11.2歲)和2151名健康被試進(jìn)行的對(duì)照研究,探查了COMT基因Val158Met多態(tài)性與風(fēng)險(xiǎn)性環(huán)境因素(包括童年期家庭問題、童年期經(jīng)濟(jì)問題、去年的消極生活事件、現(xiàn)在的低水平社會(huì)支持或社交網(wǎng)絡(luò))對(duì)抑郁的交互作用,結(jié)果卻發(fā)現(xiàn),那些攜帶 Met等位基因且經(jīng)歷過童年期家庭問題的兒童,在成年后患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高(?berg,Fandi?o-Losada,Sj?holm,Forsell,& Lavebratt,2011)。此外,Seib等(2016)以150名澳大利亞女性老年人為被試(年齡在60～70歲)的研究顯示,攜帶COMT Met等位基因的個(gè)體患抑郁的概率更低,但 COMT基因 Val158Met多態(tài)性與壓力性生活事件對(duì)抑郁無顯著交互作用。上述研究發(fā)現(xiàn)提示我們,COMT Val158Met多態(tài)性與抑郁的關(guān)系很可能是隨年齡增長而動(dòng)態(tài)變化的。倘若如此,當(dāng)不同的研究所選取的被試處于不同發(fā)展階段時(shí),所獲得研究結(jié)論往往不一致,甚至截然相反就不足為怪了。

此外,有研究顯示COMT基因Val158Met多態(tài)性與環(huán)境因素對(duì)抑郁的交互作用存在性別差異(Nyman et al.,2011)。譬如,Nyman 等(2011)的一項(xiàng)長期追蹤研究選取了 5225名芬蘭人為被試(男生2509人,女生2716人,年齡為31歲),考察了早期壓力性環(huán)境與COMT基因Val158Met多態(tài)性對(duì)成年期抑郁的影響。結(jié)果表明,攜帶 COMT Val等位基因的男性個(gè)體在經(jīng)歷了早期壓力性環(huán)境后罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加,但在女性群體中不存在這種現(xiàn)象。由此可推斷,被試性別比例的不同或許是導(dǎo)致上述分歧的重要原因之一。此外,測量工具和環(huán)境指標(biāo)方面的差異也可能是原因所在。已知上述 Drury等(2010)、?berg等(2011)、Nyman等(2011)的研究分別選取了 PAPA (Preschool AgePsychiatric Assessment)、DSM-IV (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)、HSCL-25 (Hopkins Symptom Check List)三種不同的測量工具對(duì)抑郁進(jìn)行測查。而且,Drury等(2010)的研究是以普通撫養(yǎng)機(jī)構(gòu)環(huán)境(高風(fēng)險(xiǎn)組)和寄養(yǎng)家庭環(huán)境(低風(fēng)險(xiǎn)組)作為環(huán)境指標(biāo),?berg等(2011)是以童年期家庭問題(包括失去父母、父母離婚等)作為環(huán)境指標(biāo),而 Nyman等(2011)的研究則同時(shí)選取了兩種早期的壓力性環(huán)境指標(biāo),第一種是早期的神經(jīng)生理指標(biāo),主要指胎兒的生長環(huán)境和第一年的神經(jīng)發(fā)育狀況; 第二種是早期的社會(huì)情感指標(biāo),主要指懷孕期與童年早期的家庭環(huán)境。另外，近年來生物學(xué)領(lǐng)域的研究表明,同一遞質(zhì)系統(tǒng)或者不同遞質(zhì)系統(tǒng)的基因之間存在相互影響(Nielsen et al.,2015; Lohoff,2014),因此其他未考察的候選基因的作用也可能是導(dǎo)致已有結(jié)論存在分歧的另一原因。

3.3 多基因?環(huán)境設(shè)計(jì)研究

多基因?環(huán)境設(shè)計(jì)研究能夠同時(shí)考察 COMT基因 Val158Met多態(tài)性與其他候選基因及環(huán)境因素對(duì)抑郁的交互作用。目前采用該設(shè)計(jì)的研究所選取的環(huán)境因素主要是壓力性生活事件、同伴侵害等消極環(huán)境,所涉及到的其他候選基因主要包括5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體啟動(dòng)子區(qū)(serotonin transporterlinked polymorphic region,5-HTTLPR)基因、單胺氧化酶A (monoamine oxidase A,MAOA)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因等,其中5-HTTLPR基因與MAOA基因受到的關(guān)注相對(duì)較多。

5-HTTLPR基因是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter,5-HTT)基因的一種常見多態(tài)性。它包括低轉(zhuǎn)錄活性的S等位基因和高轉(zhuǎn)錄活性的L等位基因,可以調(diào)節(jié) 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的生成量,而5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體可以調(diào)控突觸間隙中 5-羥色胺的濃度(Priess-Groben & Hyde,2013)。此外,COMT基因Val158Met多態(tài)性主要通過COMT代謝酶實(shí)現(xiàn)對(duì)多巴胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解。以上兩種不同遞質(zhì)系統(tǒng)的基因多態(tài)性,都有降低單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的作用。基于此,研究者推測二者可能交互作用于抑郁,并展開了相關(guān)研究。譬如,Conway,Hammen,Brennan,Lind和Najman (2010)的研究以384名15歲的澳大利亞青少年為被試,直接考察了 COMT基因 Val158Met多態(tài)性、5-HTTLPR基因多態(tài)性和長期的家庭壓力三者對(duì)抑郁的影響。結(jié)果顯示,同時(shí)攜帶5-HTTLPR LL基因型與COMT Val/Val基因型的個(gè)體,在經(jīng)歷長期家庭壓力之后患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更低。

此外,也有研究探討了同屬于多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)的MAOA基因與COMT基因?qū)σ钟舻慕换プ饔?。MAOA基因負(fù)責(zé)編碼單胺氧化酶A,該酶是多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的主要代謝酶,與COMT代謝酶的生物功能相似。兩基因可能交互作用于多巴胺神經(jīng)傳遞,進(jìn)而影響抑郁(Schabram et al.,2013)。因此,有研究以 757名中國漢族男青少年為被試考察了COMT基因 Val158Met多態(tài)性、MAOA基因T941G多態(tài)性與同伴侵害對(duì)青少年早期抑郁的作用。結(jié)果顯示,同時(shí)攜帶COMT Met等位基因和MAOA G等位基因的男青少年在經(jīng)歷同伴侵害之后,患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高(曹叢,王美萍,曹衍淼,紀(jì)林芹,張文新,2017)。

總體而言,有關(guān)COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的多基因?環(huán)境設(shè)計(jì)研究愈來愈受關(guān)注,但是目前該類研究數(shù)量仍然較少。此外,近年來,許多研究者開始采用情緒刺激任務(wù)或腦成像技術(shù)來探究COMT基因Val158Met多態(tài)性在負(fù)性情緒偏向或相關(guān)腦區(qū)中的作用,這為深入揭示COMT基因Val158Met多態(tài)性作用于抑郁的內(nèi)在機(jī)制提供了可能。

4 負(fù)性情緒偏向的中介作用及其可能的腦機(jī)制

COMT基因Val158Met多態(tài)性影響抑郁的內(nèi)在機(jī)制是目前抑郁研究領(lǐng)域頗受關(guān)注的研究課題。其中負(fù)性情緒偏向是誘發(fā)抑郁的關(guān)鍵因素(Jenness,Hankin,Young,& Smolen,2016)?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)資料顯示,在情緒刺激加工過程中,COMT基因 Val158Met多態(tài)性與個(gè)體的負(fù)性情緒偏向存在顯著關(guān)聯(lián)(Herrmann et al.,2009),相較于Val等位基因攜帶者,Met等位基因攜帶者對(duì)負(fù)性情緒刺激表現(xiàn)出更為顯著的反應(yīng)偏向(Herrmann et al.,2009)。此外,現(xiàn)有研究還表明,抑郁與個(gè)體的憤怒、悲傷、恐懼、厭惡等負(fù)性情緒確實(shí)存在顯著關(guān)聯(lián)(黃敏兒,郭德俊,2001; 雍那等,2014),在情緒刺激加工過程中,抑郁患者相較于健康個(gè)體有更高水平的負(fù)性情緒偏向(Gollan et al.,2015)。這可能是由于抑郁患者對(duì)負(fù)性情緒刺激存在返回抑制能力不足,導(dǎo)致個(gè)體難以抗拒負(fù)性事件的干擾,容易遭受不良情緒的困擾,進(jìn)而增加了抑郁發(fā)生發(fā)展的可能性(戴琴,馮正直,2009)。由此可見,負(fù)性情緒偏向可能在COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁間起中介作用。此外,來自腦科學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)一步顯示,COMT基因Val158Met多態(tài)性與前額葉皮層、邊緣系統(tǒng)的活性以及功能連接密切相關(guān)(Domschke et al.,2012; Weiss et al.,2007;Williams et al.,2010)。由此我們推斷,COMT基因Val158Met多態(tài)性影響抑郁的可能的內(nèi)在機(jī)制是：COMT基因Val158Met多態(tài)性可能會(huì)影響情緒相關(guān)腦區(qū)的活性和功能連接,改變個(gè)體的情緒加工偏向,而由此產(chǎn)生的負(fù)性情緒偏向會(huì)增加抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于目前尚未有研究能夠?qū)ξ覀兲岢龅?COMT基因?腦?負(fù)性情緒偏向這一假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證,所以本文將在現(xiàn)有相關(guān)研究的基礎(chǔ)上,重點(diǎn)分析COMT基因Val158Met多態(tài)性與負(fù)性情緒偏向的關(guān)系以及相關(guān)的腦機(jī)制。

4.1 COM T基因 Val158Met多態(tài)性與負(fù)性情緒偏向的關(guān)系

有關(guān)COMT基因Val158Met多態(tài)性與負(fù)性情緒偏向關(guān)系的多數(shù)研究表明,Met等位基因能提高個(gè)體對(duì)負(fù)性情緒材料的神經(jīng)敏感性,同時(shí)會(huì)降低對(duì)正性情緒材料的神經(jīng)敏感性(Williams et al.,2010),該結(jié)論也得到了一些實(shí)證研究的支持。譬如,Herrmann等(2009)以81名健康成年個(gè)體為被試,通過參與者觀看國際情感圖片系統(tǒng)(International Affective Picture System,IAPS)中的情緒材料,來考察COMT基因Val158Met多態(tài)性與厭惡性刺激加工的關(guān)系。結(jié)果顯示,與Val/Val基因型攜帶者相比,攜帶 Met/Met基因型的個(gè)體對(duì)厭惡性刺激更為敏感,表現(xiàn)出更多的注意偏向。該現(xiàn)象符合穩(wěn)定型與階段型多巴胺信號(hào)模型(the model of tonic and phasic dopamine signaling)的觀點(diǎn),即認(rèn)為在加工負(fù)性情緒刺激時(shí),前額葉皮層中穩(wěn)定型多巴胺水平的提高會(huì)導(dǎo)致個(gè)體的注意力缺乏靈活性,即出現(xiàn)注意轉(zhuǎn)移困難(Herrmann et al.,2009)。因而與Val/Val基因型相比,Met等位基因會(huì)造成皮層中穩(wěn)定型多巴胺(tonic dopamine)含量的增加及皮層下階段型多巴胺(phasic dopamine)含量的減少,這種模式可能會(huì)導(dǎo)致工作記憶和執(zhí)行功能中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的穩(wěn)定性增加,靈活性減少(Bilder,Volavka,Lachman,& Grace,2004)。因此,個(gè)體更新與轉(zhuǎn)移注意力的能力降低,繼而表現(xiàn)出對(duì)負(fù)性情緒刺激的注意轉(zhuǎn)移困難,誘發(fā)負(fù)性情緒偏向。之后,Gohier等(2014)的研究以275名健康的高加索成年個(gè)體為被試,要求參與者完成情緒面孔識(shí)別任務(wù)。該任務(wù)共分為恐懼、憤怒、悲傷、快樂四種實(shí)驗(yàn)條件,每種實(shí)驗(yàn)條件下情緒性面孔與中性面孔需要按照一定數(shù)量比例混合在一起呈現(xiàn)。結(jié)果表明,與攜帶 Val/Val基因型的個(gè)體相比,攜帶Met/Met基因型的個(gè)體對(duì)憤怒的情緒面孔有更強(qiáng)烈的反應(yīng)偏向,同時(shí) Met/Met基因型攜帶者對(duì)憤怒面孔刺激的反應(yīng)偏向顯著高于對(duì)快樂面孔刺激的反應(yīng)偏向。

由此可見,負(fù)性情緒偏向確實(shí)在COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系間扮演重要角色,它可能作為一種中介變量影響抑郁。與此同時(shí),愈來愈多的研究者開始積極探查 COMT基因Val158Met多態(tài)性與負(fù)性情緒偏向的腦機(jī)制問題。

4.2 COM T基因 Val158Met多態(tài)性作用于負(fù)性情緒偏向的腦機(jī)制

隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展,COMT基因Val158Met多態(tài)性對(duì)情緒刺激任務(wù)中相關(guān)腦區(qū)的影響日益受到研究者的關(guān)注。相當(dāng)一部分研究表明,在情緒加工過程中,Met等位基因的數(shù)量與前額葉皮層(如腹外側(cè)前額葉皮層(ventrolateral prefrontal cortex)、眶額葉皮層(orbitofrontal cortex))、杏仁核、丘腦(thalamus)、海馬(hippocampus)等情緒相關(guān)腦區(qū)的活性及邊緣系統(tǒng)?前額葉皮層(如杏仁核?眶額葉皮層、杏仁核?腹外側(cè)前額葉皮層、海馬?眶額葉皮層)的功能連接(functional connectivity)密切相關(guān)(Drabant et al.,2006; Rasch et al.,2010)。

譬如,Smolka等人(2005)的一項(xiàng)頗具影響的研究以 35個(gè)健康的高加索成年個(gè)體為被試(女性9人,男性26人),考察情緒加工過程中COMT基因 Val158Met多態(tài)性對(duì)杏仁核和前額葉皮層腦區(qū)活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在加工不愉悅的視覺刺激時(shí),個(gè)體攜帶的 Met等位基因數(shù)量與邊緣系統(tǒng)(左側(cè)海馬、右側(cè)杏仁核、右側(cè)丘腦)、前額葉區(qū)域(兩側(cè)的腹外側(cè)前額葉皮層、右側(cè)的背外側(cè)前額葉皮層)、視覺空間注意系統(tǒng)(兩側(cè)梭狀回、左側(cè)頂下小葉)的激活水平呈顯著正相關(guān)。之后,Rasch等(2010)開展了一項(xiàng)驗(yàn)證性研究,該研究同樣發(fā)現(xiàn)個(gè)體在應(yīng)對(duì)負(fù)性情緒刺激時(shí),Met等位基因數(shù)量的增加會(huì)導(dǎo)致前額葉皮層、邊緣系統(tǒng)等情緒相關(guān)腦區(qū)的活性顯著增強(qiáng),而且還發(fā)現(xiàn)右側(cè)杏仁核?右側(cè)眶額葉皮層的功能連接也相應(yīng)增強(qiáng)。眾所周知,邊緣系統(tǒng),特別是杏仁核,是情緒處理的核心腦區(qū),因而情緒加工過程中該腦區(qū)會(huì)出現(xiàn)顯著激活。與此同時(shí),研究還發(fā)現(xiàn),邊緣系統(tǒng)激活水平的增加往往伴隨著與情緒管理有關(guān)的前額葉激活水平的顯著增強(qiáng)。Smolka等(2005)認(rèn)為前額葉區(qū)域的過度激活可能是個(gè)體為調(diào)節(jié)負(fù)性情緒刺激的敏感性所做的額外努力,是一種腦區(qū)激活補(bǔ)償機(jī)制,該機(jī)制試圖通過前額葉等腦區(qū)的過度激活來實(shí)現(xiàn)對(duì)負(fù)性情緒刺激的有效控制(Opmeer et al.,2013)。如此看來,杏仁核?眶額葉皮層、杏仁核?腹外側(cè)前額葉皮層及海馬?眶額葉皮層的功能連接的增強(qiáng)可能同樣是為了實(shí)現(xiàn)這一補(bǔ)償機(jī)制而出現(xiàn)的。具體而言,前額葉皮層(如腹外側(cè)前額葉皮層、眶額葉皮層等)與情緒管理和行為抑制有關(guān),它可以通過自身的激活狀態(tài)來調(diào)節(jié)占優(yōu)勢的情感反應(yīng),降低抑郁等精神障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(Rolls &Grabenhorst,2008; Torregrossa,Quinn,& Taylor,2008)。因此,攜帶 Met等位基因的個(gè)體,可能需要額外的認(rèn)知資源(即需要眶額葉、額下回等腦區(qū)的過度激活)去調(diào)控占優(yōu)勢的負(fù)性情感反應(yīng)(Drabant et al.,2006),導(dǎo)致個(gè)體更早達(dá)到與情緒加工和整合有關(guān)的系統(tǒng)的負(fù)載限制,從而對(duì)負(fù)性情緒狀態(tài)表現(xiàn)出更差的復(fù)原能力(Smolka et al.,2005)。情緒復(fù)原力(emotional resilience)的降低可能會(huì)增加個(gè)體抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(Loh,Schutte,& Thorsteinsson,2014)。

盡管上述研究已表明COMT Met等位基因與情緒相關(guān)腦區(qū)活性與功能連接密切相關(guān),但目前尚未有研究對(duì) COMT基因?腦?負(fù)性情緒偏向這一理論假設(shè)進(jìn)行直接驗(yàn)證。然而令人高興的是,Williams等(2010)的研究為該假設(shè)提供了部分證據(jù)支持。該研究以46名健康的歐洲成年個(gè)體為被試(男性25人,女性21人),分別考察了COMT基因 Val158Met多態(tài)性對(duì)情緒相關(guān)腦區(qū)的影響,以及情緒相關(guān)腦區(qū)對(duì)負(fù)性情緒偏向的影響。實(shí)驗(yàn)情境分為無掩蔽的條件(unmasked conditions,consciously identified)與有掩蔽的條件(masked conditions,to prevent conscious detection),被試分別在兩種實(shí)驗(yàn)條件下對(duì)呈現(xiàn)的恐懼面孔和高興面孔進(jìn)行感知。結(jié)果發(fā)現(xiàn),被試在無掩蔽條件下(有意識(shí)的)感知恐懼面孔時(shí),COMT Met等位基因的數(shù)量能顯著正向預(yù)測腦干(brainstem)、杏仁核、基底神經(jīng)節(jié)(basal ganglia)和內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域(medial prefrontal regions)的激活水平,在無掩蔽條件下感知高興面孔時(shí),COMT Met等位基因的數(shù)量則顯著負(fù)向預(yù)測上述這些腦區(qū)的激活水平。而在有掩蔽條件下(無意識(shí)的)感知恐懼或高興面孔時(shí),Met等位基因數(shù)量與腦干激活水平之間也呈現(xiàn)出同樣的關(guān)系模式。此外,該研究還發(fā)現(xiàn),腦干、杏仁核、基底神經(jīng)節(jié)和內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域的激活水平越高,被試的負(fù)性情緒偏向(而非正性情緒偏向)水平也越高。該項(xiàng)研究雖然沒有直接考察 COMT基因?腦?負(fù)性情緒偏向這一假設(shè),但是首次探討了情緒相關(guān)腦區(qū)與負(fù)性情緒偏向的可能關(guān)聯(lián),彌補(bǔ)了以往研究的不足,間接驗(yàn)證了我們的理論假設(shè)。

必須說明的是,盡管絕大多數(shù)研究表明 COMT Met等位基因與負(fù)性情緒偏向的發(fā)生密切相關(guān),但是仍然有少數(shù)研究報(bào)告了相反的結(jié)果,即認(rèn)為Val等位基因?qū)ω?fù)性情緒刺激更敏感(Weiss et al.,2007)。同時(shí)在應(yīng)對(duì)負(fù)性情緒刺激時(shí),隨著 Val等位基因數(shù)量的增加,情緒相關(guān)腦區(qū)的活性相應(yīng)增強(qiáng)(Domschke et al.,2012)。目前導(dǎo)致這小部分結(jié)果與以往研究結(jié)論完全相反的原因仍有待進(jìn)一步考察。

5 小結(jié)與展望

梳理既有文獻(xiàn)可知,COMT基因 Val158Met多態(tài)性在抑郁的發(fā)生中扮演重要角色,種族因素和年齡因素可能作為調(diào)節(jié)變量影響二者間的關(guān)系。除此之外,性別差異也會(huì)影響 COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁的關(guān)系,但其潛在的神經(jīng)生物機(jī)制尚不清楚。近年來,有關(guān)COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的多基因?環(huán)境設(shè)計(jì)逐漸受到關(guān)注,但該類研究選取的環(huán)境指標(biāo)多為消極環(huán)境,同時(shí)缺乏對(duì)相關(guān)腦機(jī)制的考察?；谝陨犀F(xiàn)狀的分析,未來研究可從如下幾方面進(jìn)行深入探查：

(1)重視種族因素和年齡因素對(duì) COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁的影響。

已有大量研究考察了COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁間的關(guān)系,但被試多為高加索群體。不同種族群體的COMT基因Val158Met多態(tài)性的頻率分布存在很大差異,如高加索群體與墨西哥群體的Met等位基因頻率分布分別是0.54和0.63,亞洲群體與非洲群體 Met等位基因的頻率分布分別是 0.29和 0.34 (González-Castro et al.,2013)。COMT基因Val158Met多態(tài)性的不同頻率分布可能與抑郁密切相關(guān)。例如近期的一項(xiàng)元分析顯示,在歐洲被試中攜帶 Val等位基因的個(gè)體患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高,在東亞被試中攜帶 Met等位基因的個(gè)體罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高(Wang,Ma,Yuan,Su,& Li,2016)。目前有關(guān)COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的種族差異研究并不多見,因此,未來我們可以積極開展跨種族研究以更科學(xué)地揭示二者的關(guān)系及其作用機(jī)制。此外,如前所述,年齡因素可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異。研究者可采用縱向研究設(shè)計(jì)來進(jìn)一步探查COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁間的關(guān)系。

(2)深入揭示COMT基因Val158Met多態(tài)性對(duì)抑郁影響的性別差異。

盡管已有研究顯示,COMT基因 Val158Met多態(tài)性與抑郁的關(guān)系存在性別差異,但其潛在的神經(jīng)生物機(jī)制尚不清楚。已知女性雌激素可以抑制COMT mRNA的表達(dá),降低COMT的酶活性,因此男性前額葉中COMT酶活性比女性高約17%(Chen,2005)。酶活性的高低會(huì)進(jìn)一步影響腦內(nèi)多巴胺的含量,這可能是導(dǎo)致COMT基因Val158Met多態(tài)性對(duì)抑郁的影響存在性別差異的部分原因。然而,目前有關(guān)女性雌激素效應(yīng)對(duì)抑郁影響的說法并不一致。例如,有的研究認(rèn)為雌激素可能會(huì)增加女性抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),特別是那些攜帶低活性Met/Met基因型的女性,由于擁有最低的COMT酶活性,多巴胺的含量相對(duì)較高,對(duì)負(fù)性刺激更敏感且情緒復(fù)原力降低,因而患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高。而有的研究則認(rèn)為,多巴胺對(duì)大腦的突觸可塑性有重要影響,而攜帶 Val/Val基因型的個(gè)體,特別是男性,因所攜帶的多巴胺含量較低,其突觸可塑性的相關(guān)機(jī)制可能會(huì)受到干擾(Sheikh et al.,2013),導(dǎo)致更易罹患抑郁。因此,未來研究可進(jìn)一步探究雌激素效應(yīng)對(duì)COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的影響,以深入揭示COMT基因Val158Met多態(tài)性對(duì)抑郁影響的性別差異問題。

此外,采用追蹤研究調(diào)查上述性別差異問題也是十分必要的。女性雌激素水平會(huì)隨年齡增長而發(fā)展變化,通常在青少年時(shí)期迅速增加,并逐漸接近至成人水平,因而不同年齡階段女性體內(nèi)的多巴胺含量往往是不同的。另外,當(dāng)女性處于生理周期或懷孕期等特殊階段時(shí),其體內(nèi)也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的生理變化,這亦可能影響中樞系統(tǒng)中多巴胺的神經(jīng)傳遞(Kempton et al.,2009)。因此,COMT基因 Val158Met多態(tài)性對(duì)抑郁影響的性別差異可能是不穩(wěn)定的,或者是動(dòng)態(tài)變化的,后續(xù)研究可采用追蹤設(shè)計(jì)對(duì)此問題進(jìn)行深入探究。

(3)進(jìn)一步考察COMT基因Val158Met多態(tài)性作用于抑郁的內(nèi)在機(jī)制。

總體而言,現(xiàn)有關(guān)于 COMT基因 Val158Met多態(tài)性作用于抑郁的內(nèi)在機(jī)制的研究主要存在以下幾個(gè)方面的問題：第一,如前所述,COMT基因Val158Met多態(tài)性影響抑郁的可能的內(nèi)在機(jī)制是：COMT基因Val158Met多態(tài)性影響情緒相關(guān)腦區(qū)的活性和功能連接,進(jìn)而影響個(gè)體的情緒偏向,而由此產(chǎn)生的負(fù)性情緒偏向會(huì)增加抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但是目前尚未有研究能夠?qū)Υ思僭O(shè)進(jìn)行直接驗(yàn)證; 第二,已有相關(guān)研究主要采用單基因?環(huán)境設(shè)計(jì),而作為一個(gè)單基因位點(diǎn),COMT基因Val158Met多態(tài)性對(duì)抑郁的效應(yīng)往往是微弱的; 第三,在環(huán)境指標(biāo)方面,既有相關(guān)研究主要選取了消極環(huán)境指標(biāo)(如童年期創(chuàng)傷、同伴侵害),缺乏對(duì)積極環(huán)境指標(biāo)(如父母積極教養(yǎng)、良好的友誼質(zhì)量)的考察。因此未來研究可以圍繞上述假設(shè),采用多基因?環(huán)境設(shè)計(jì),并綜合運(yùn)用積極與消極環(huán)境指標(biāo),同時(shí)考察相關(guān)腦區(qū)和負(fù)性情緒偏向在 COMT基因Val158Met多態(tài)性與抑郁間的作用。

其次,單純從腦機(jī)制來看,目前的研究主要關(guān)注腹外側(cè)前額葉皮層、眶額葉皮層、杏仁核、海馬以及這些腦區(qū)間的功能連接,缺乏對(duì)其他情緒相關(guān)腦區(qū)活性及功能連接的探究。但是Schraa-Tam 等(2012)的研究已表明,相較于正性情緒刺激,小腦對(duì)負(fù)性情緒刺激更敏感且激活水平更顯著。此外,Badgaiyan (2010)的研究顯示,紋狀體可以通過釋放多巴胺來調(diào)節(jié)負(fù)性情緒偏向。不僅如此,前扣帶回皮層和腦島在應(yīng)對(duì)負(fù)性情緒刺激時(shí)也存在顯著激活(Denny et al.,2014; Etkin,Egner,& Kalisch,2011)。因此,今后研究可以加強(qiáng)對(duì)其他情緒相關(guān)腦區(qū)(如小腦、紋狀體、前扣帶回皮層、腦島)活性及功能連接(如腹側(cè)紋狀體?杏仁核、前扣帶回皮層?眶額葉皮層、腦島?前扣帶回皮層)的考察,以更全面地探查情緒相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)模式對(duì)抑郁的影響。另外,已有的相關(guān)研究主要側(cè)重對(duì)腦區(qū)功能層面的考察,即腦區(qū)的激活水平和功能連接強(qiáng)度,缺乏對(duì)腦區(qū)結(jié)構(gòu)層面(例如杏仁核、海馬等腦區(qū)的灰質(zhì)體積變化)的研究,這不利于我們?nèi)媪私饽X區(qū)結(jié)構(gòu)變化與功能改變間的關(guān)系。已有研究表明,前扣帶回灰質(zhì)體積更大的個(gè)體,其對(duì)負(fù)性情緒刺激更敏感(Carlson et al.,2012),這說明前扣帶回腦區(qū)的結(jié)構(gòu)改變可能影響相應(yīng)的腦區(qū)功能,進(jìn)而增加抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,未來研究需對(duì)腦結(jié)構(gòu)和腦功能的改變有一個(gè)整體認(rèn)識(shí),以期全面揭示COMT基因Val158Met多態(tài)性作用于抑郁的腦機(jī)制。