肖 悅, 李唐菲

(重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院血液內(nèi)科， 重慶 402160)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, ITP)是一種復雜的多種機制參與的獲得性自身免疫性疾病，該病的發(fā)生是由于患者對自身血小板抗原的免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多和免疫介導的巨核細胞產(chǎn)生血小板不足，出現(xiàn)血小板減少，伴或不伴皮膚黏膜出血的臨床表現(xiàn)[1]。

雖然目前ITP已有較多新的治療方法，如促血小板生成藥物、抗CD20單克隆抗體等[1, 2]，但它們價格昂貴，限制其使用率， ITP的治療目前仍是以糖皮質激素作為一線治療方案，并且，大劑量地塞米松沖擊治療因其更高的有效率、更低的副反應，放在了常規(guī)劑量潑尼松之前推薦[1]。但是，在臨床工作中，大部分患者在首次沖擊治療停藥后復發(fā)，僅有極少部分患者能持續(xù)緩解；所以，單周期的大劑量地塞米松沖擊治療ITP還存在遠期復發(fā)率高的問題[3]。本研究旨在研究比較不同周期的大劑量地塞米松對初診原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效及不良反應，以期得到更有效、安全、經(jīng)濟的治療方案。

1 對象與方法

1.1 病例來源

選取2015年6月1日至2016年6月30日在我院血液內(nèi)科治療的ITP患者共93名，按照中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組關于成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012版)，均為初診的ITP；年齡>=18歲； PLT<30× 109L-1或PLT≥30×109L-1而<100×109L-1伴出血癥狀；入院前未接受任何升血小板相關治療。同時，需排除肝腎功能異常(如ALT, AST>正常值2倍；血肌酐>1.8 mg/dl)、冠心病、病毒感染(如HIV、HBV、HCV等)、嚴重真菌細菌感染、妊娠、哺乳、對所用藥物有過敏史者；有吸毒史者；自身免疫性溶血性貧血、結蹄組織疾病。

1.2 研究方法

所有入選患者均需簽署根據(jù)赫爾辛基宣言制定的知情同意書；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準；本研究主要比較不同周期大劑量地塞米松對初診ITP的療效及安全性。通過中央隨機系統(tǒng)，患者按1∶1∶1隨機分為3組，每組31名，A組為單周期大劑量地塞米松組：地塞米松 每次40 mg 每天1次，第1日至第4日；B組為雙周期大劑量地塞米松組：地塞米松 每次40 mg 每天1次 ，第1日至第4日、第15日至第18日；C組為三周期大劑量地塞米松組：地塞米松 每次40 mg 每天1次 ，第1日至第4日、第15日至第18日、第29日至第32日。治療過程中若發(fā)生不能耐受的不良反應或病情加重危及生命可退出研究。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效標準 按照中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組關于原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012版)[4]，療效標準包括：完全反應(complete response，CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109L-1且沒有出血；有效(response，R)：治療后血小板數(shù)≥30×109L-1并且至少比基礎血小板數(shù)增加2倍，且沒有出血；以及無效(no reseponse，NR)：治療后血小板數(shù)< 30×109L-1或者血小板數(shù)增加不到基礎值的兩倍或者有出血。復發(fā)：有以下情況之一：(1) 獲得CR 后PLT<100×109L-1或者有出血表現(xiàn); (2)獲得R 后PLT<30×109L-1或者血小板數(shù)增加不到治療前2 倍或有出血表現(xiàn)。

1.3.2 不良反應 (1) 類腎上腺皮質功能亢進綜合征(類Cushing綜合征)：如高血糖、高血壓、滿月臉、向心性肥胖、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀等；(2) 嚴重感染；(3) 消化系統(tǒng)并發(fā)癥：如誘發(fā)或加劇消化性潰瘍、消化道出血、胰腺炎等；(4) 其他：失眠、精神異常、骨質疏松、股骨頭壞死等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0軟件包進行統(tǒng)計學分析，完全反應率、有效率、復發(fā)率、不良反應發(fā)生率采用卡方檢驗進行比較。

2 結果

2.1 基本資料

共93名患者入組，每組各31名患者，各組患者基本資料見表1。A組患者全部順利完成療程，B組一名患者因依從性差而退出研究，C組一名患者因使用地塞米松后血糖難以控制而退出研究。

Tab. 1 Basic conditions of each group

A： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4; B： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18; C： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18, day 29 to day 32

2.2 近期療效

在各組停藥的第7日、第14日監(jiān)測血常規(guī)，3組患者在各自時間點有效率(各組有效人數(shù)/各組總人數(shù))、完全反應率(各組完全反應人數(shù)/各組總人數(shù))如表2，結果顯示：三組相比，停藥第7日、第14日完全反應率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是，停藥第7日、第14日有效率差異均有統(tǒng)計學意義，同時，對停藥第7日、第14日有效率分別兩兩比較發(fā)現(xiàn)，B組和C組停藥第7日有效率較A組均明顯增高(P<0.05)，(P<0.01)，而C組與B組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。C組停藥第14日有效率較A組明顯增高(P<0.01)，C組停藥第14日有效率較B組明顯增高(P<0.05)，而B組與A組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05， 表2)。

2.3 遠期療效

從治療第1日開始計算，在各組治療的第60日、90日、120日監(jiān)測血常規(guī)，各組的有效率、完全反應率見表3，結果顯示：第60日、第90日有效率差異有統(tǒng)計學意義，但是，三組之間第120日有效率、各時間點的完全反應率差異無統(tǒng)計學意義，同時，對第60日有效率和第90日有效率分別進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，C組第60日有效率較A組明顯增高(P<0.01)，C組第60日有效率較B組也明顯增高(P<0.05)，而B組與A組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；B組和C組第90日有效率較A組均明顯增高(P<0.05)，而C組與B組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

同時，對各組治療的第60日、90日、120日的復發(fā)率(各組復發(fā)人數(shù)/各組總人數(shù))進行統(tǒng)計，具體見表4，結果顯示，三組之間第60日的復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，但是，第90日、第120日的復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，同時，對第60日復發(fā)率進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，C組較A組明顯降低(P<0.01)，C組較B組也明顯降低(P<0.05)，但B組與A組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

Tab. 2 Recent efficacy of each group(%)

A： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4; B： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18; C： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18, day 29 to day 32; CR: Complete reaction

*P<0.05,**P<0.01vsA;#P<0.05,##P<0.01vsB

Tab. 3 Long term efficacy of each group(%)

A： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4; B： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18; C： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18, day 29 to day 32; CR: Complete reaction

*P<0.05,**P<0.01vsA;#P<0.05,##P<0.01vsB

Tab. 4 Long term relapse rate of each group

A： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4; B： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18; C： Dexamethasone 40 mg once a day, from day 1 to day 4, day 15 to day 18, day 29 to day 32

**P<0.01vsA;#P<0.05vsB

2.4 不良反應

在不良反應中最常見的不良反應包括高血壓、高血糖、肥胖、感染、腹痛、失眠，其中A組有2人發(fā)生繼發(fā)性高血壓(6.4%，為1級高血壓)、3人發(fā)生繼發(fā)性高血糖(9.6%，空腹血糖在8.1 mmol/L ～12 mmol/L之間波動)、1人發(fā)生短暫性肥胖(3.5%)、3名患者出現(xiàn)感染(9.6%)、1人發(fā)生腹痛(3.5%)、5人發(fā)生失眠(16.1%)；B組有5名患者發(fā)生繼發(fā)性高血壓(16.1%，為1級高血壓)、3名患者發(fā)生繼發(fā)性高血糖(9.6%，空腹血糖在8.4 mmol/L ～ 13.3 mmol/L之間波動)、5名患者發(fā)生肥胖(16.1%)、4名患者出現(xiàn)感染(12.9%)；C組有5名患者發(fā)生繼發(fā)性高血壓(16.1%，其中有3名為2級高血壓 (9.6%)、6名患者發(fā)生繼發(fā)性高血糖(19.3%，其中5名患者空腹血糖在7.8 mmol/L ～15.6 mmol/L之間波動，有1名患者因血糖>20 mmol/L退出研究)、1名患者發(fā)生水牛背(3.2%)、1名患者發(fā)生皮膚條紋(3.2%)、7名患者發(fā)生暫時性肥胖(22.5%)、7名患者出現(xiàn)感染(22.5%)、5人發(fā)生腹痛 (16.1%),9人發(fā)生失眠(29.0%)，1人發(fā)生青光眼 (3.2%，停藥后逐漸恢復)，各組患者均沒有胃潰瘍、胃出血、胰腺炎、精神異常等不良反應發(fā)生。整個研究過程中，雖然C組不良反應發(fā)生率高于A組和B組，但是幾乎所有副反應經(jīng)治療后都可得到控制，且沒有明顯增加患者治療費用，僅一人因血糖過高，家屬要求退出研究。另外，雖然地塞米松劑量較大，但是連續(xù)使用時間短，且再次使用間隔時間達2周，所有患者在地塞米松停用過后均未出現(xiàn)明顯的停藥反應。

3 討論

原發(fā)免疫性血小板減少癥既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，該病主要發(fā)病機制是由于患者對自身抗原的免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多和免疫介導的巨核細胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過度破壞和促進血小板生成是ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面[1]。ITP的病因迄今未明。傳統(tǒng)觀點認為與患者體液免疫異常有關。異常的漿細胞[5]、調(diào)節(jié)性B細胞(CD19+CD41hiCD38hiB-regulatorycells，Bregs)[6, 7]導致致病自身抗體產(chǎn)生，自身抗體致敏的血小板通過調(diào)理作用在肝臟和脾臟被單核巨噬細胞系統(tǒng)過度破壞。同時，自身抗體還損傷巨核細胞或抑制巨核細胞釋放血小板，造成ITP患者血小板生成不足。近年來，發(fā)現(xiàn)細胞免疫異常也在ITP的發(fā)生中產(chǎn)生重要作用，包括調(diào)節(jié)性T細胞(CD4+CD25+FoxP3+，Tregs)數(shù)量及功能降低[8]、Th17/Th0/ Th1的不平衡[8]、細胞毒T細胞對血小板的直接溶解破壞[9, 10]。另外，受損的樹突狀細胞導致異常的自身抗原呈遞[11-13]，也是ITP發(fā)生的因素之一。同時，有證據(jù)表明肝臟產(chǎn)生促血小板生成素減少也是ITP的發(fā)生有關，而促血小板生成素是巨核細胞增殖和血小板產(chǎn)生的主要刺激因素[14]。

ITP的治療目前仍是以糖皮質激素作為一線治療方案。傳統(tǒng)治療方案為潑尼松，70%～80%的患者可取得療效。但最后僅有少部分患者可獲得長期緩解，且長期使用糖皮質激素，患者會不同程度的出現(xiàn)激素副作用，需要探索更安全有效的治療方法。促血小板生成藥物，如重組人血小板生成素、血小板生成素受體激動劑(艾曲波帕、羅米司亭)，已經(jīng)成為ITP二線治療的首選[15, 16]；但它們價格昂貴，很多地區(qū)未將其納入醫(yī)保，大部分家庭難以承受，所以限制其使用率，不適合在基層推廣應用；目前，很多學者主張使用大劑量、短療程的地塞米松沖擊治療，香港學者cheng.等首先報道[17],具體方案為地塞米松40 mg qd*4 d,初期反應率達到85%，且患者耐受性良好?；趪鴥?nèi)的一項前瞻性多中心隨機對照的臨床研究[18]，2016版中國專家共識把大劑量地塞米松治療放在常規(guī)劑量潑尼松之前推薦。該研究9個中心共入組195例初診成人ITP患者，隨機分為大劑量地塞米松治療組(地塞米松40 mg qd×4 d，無效者第10日再次重復4 d)和常規(guī)劑量潑尼松治療組(潑尼松1 mg·kg-1·d-1)，結果發(fā)現(xiàn)地塞米松組的總有效率(CR+R)高于潑尼松組(82.1%vs67.4%，P<0.05)，CR率亦明顯高于潑尼松組(50.5%vs26.8%，P<0.01)，且地塞米松組患者起效更快，且地塞米松組患者的不良反應發(fā)生率明顯少于潑尼松組。據(jù)此臨床研究，2016版共識將大劑量地塞米松作為初診成人ITP一線治療的首選推薦。然而，大劑量的地塞米松也存在一定的問題，多項研究[3, 17, 18]顯示，對初診的急性ITP使用大劑量地塞米松治療，總反應率達80%以上，但僅40%左右的患者能持續(xù)反應。所以，大劑量地塞米松沖擊治療ITP還存在遠期復發(fā)率高的問題。

本研究對比了單周期、雙周期、三周期的大劑量地塞米松沖擊治療ITP的短期療效、長期療效及各組的不良反應。就短期療效而言，我們發(fā)現(xiàn)，各組的完全反應率無統(tǒng)計學差異，但是，在各組停藥的第7日和第14日的有效率是有統(tǒng)計學差異的，B組和C組較A組均有明顯升高，且C組停藥14日有效率較B組亦明顯增高，該結果表明，增加地塞米松周期雖沒有增加短期的完全反應率，但增加了停藥14日內(nèi)的短期有效率，且三個周期地塞米松較雙周期可能效果更佳。就長期療效而言，三組之間，完全反應率及120日有效率無統(tǒng)計學差異，但是，第60日有效率和第90日有效率差異有統(tǒng)計學意義，且C組第60日有效率較B組、A組均有明顯升高；B組和C組第90日有效率均較A組增高，但C組較B組無統(tǒng)計學差異，該結果表明，在停藥2個月內(nèi)，增加地塞米松周期雖沒有增加完全反應率，但提高了有效率，且三周期較雙周期程可能效果更佳，但是，時間若達到3個月，雖有效率差異仍有統(tǒng)計學意義，但3周期地塞米松較2周期地塞米松的優(yōu)勢將不再明顯。而時間達到4個月時，增加療程不再提高有效率。

就遠期復發(fā)率而言，治療第90日和第120日的復發(fā)率三組之間無統(tǒng)計學差異，但第60日的復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義，且C組復發(fā)率較A組、B組均明顯減低，但B組與A組無統(tǒng)計學差異，該結果表明，增加地塞米松周期至3療程可在停藥2月內(nèi)減低復發(fā)率，但時間達到3個月及以上，則優(yōu)勢不再明顯。

就不良反應而言，在本研究中，各組的不良反應多較輕微，少數(shù)患者不良反應略重，總體來說，C組的不良反應發(fā)生率較A組、B組為高，但多為可耐受、可控制的，僅1例患者因血糖明顯升高而退出研究。

不管就短期療效而言還是就長期療效而言，三組的完全反應率均沒有顯著性差異，其原因可能與三組患者例數(shù)較少有關，以致無法充分顯示療效的差異。但是，本研究顯示，增加大劑量地塞米松周期提高了3個月內(nèi)的治療有效率。原發(fā)免疫性血小板減少癥的治療目標主要是將血小板調(diào)整至相對安全水平，而非一定要將血小板提升至正常水平。所以，增加大劑量地塞米松治療療程，仍然顯示了其療效上的優(yōu)勢。

總之，增加大劑量地塞米松的周期，雖沒有提高ITP患者的完全反應率，但在3月內(nèi)增加了患者的有效率，并降低了復發(fā)率，且3周期較2周期更有優(yōu)勢，且不良反應可以耐受，可以作為臨床用藥的參考。但是，大劑量地塞米松沖擊治療到底需要多少個周期，是否需要進一步增加周期，各周期最佳間隔時間為多長，繼續(xù)增加周期后對副反應的影響有多大，或者是否需要維持治療，均是需要繼續(xù)研究的問題，并且，本研究病例數(shù)較少，隨訪時間較短，且為單中心研究，故還需多中心、大規(guī)模的臨床試驗進一步驗證。