趙瑩，李英姿，丁惠卿，呂克，張賀，孔悅

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性進展性間質(zhì)性肺疾病，目前其病因及發(fā)病機制尚未完全明確。研究表明，初次診斷為IPF患者中位生存期為3～5年，而呼吸衰竭是其最常見的死亡原因［1］。目前，IPF的主要治療方法包括肺康復(fù)、氧療、肺移植等，有效治療藥物較少，而研究IPF的發(fā)病原因?qū)ふ矣行е委熕幬镏陵P(guān)重要。既往研究表明，吸入顆粒、胃食管反流、吸煙、遺傳易感性等均可能導(dǎo)致IPF發(fā)生［2］。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可能通過介導(dǎo)炎性遞質(zhì)釋放及微血管內(nèi)皮損傷而參與IPF的發(fā)病過程［3］。本研究旨在探討糖尿病前期及糖尿病與IPF患者肺功能的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 查閱徐州市中醫(yī)院2016年1月—2018年7月住院病歷資料并選取70例IPF患者作為IPF組，均符合2015年美國胸科學(xué)會、歐洲呼吸學(xué)會、日本呼吸學(xué)會及拉丁美洲胸科協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的《特發(fā)性肺纖維化的治療指南》［4］中IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病史、實驗室檢查、肺功能測試（PFT）及高分辨率計算機斷層掃描技術(shù)（HRCT）確診。所有患者中無糖尿病43例，糖尿病前期7例，糖尿病20例。按照年齡、性別1:1匹配原則選取2018年4—7月徐州市中醫(yī)院體檢中心健康體檢者70例作為對照組。兩組受試者中男性例數(shù)均為39例、女性均為31例，平均年齡均為（72.0±9.1）歲。本研究經(jīng)徐州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，對照組受試者均簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) IPF組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等其他類型肺部疾病者；（2）結(jié)締組織疾病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎導(dǎo)致的間質(zhì)性肺疾病者；（3）藥物或醫(yī)源性治療引起的IPF者；（4）有職業(yè)環(huán)境接觸史者。對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并IPF、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等肺部疾病者；（2）合并結(jié)締組織疾病者。

1.3 糖尿病前期及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中糖尿病前期及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病前期包括空腹血糖受損（6.1 mmol/L≤空腹血糖＜7.0 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h血糖＜7.8 mmol/L）、糖耐量異常（空腹血糖＜7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤糖負(fù)荷后2 h血糖＜11.1 mmol/L）。（2）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往明確糖尿病診斷正在降糖治療者，或空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白＞6.3%。

1.4 觀察指標(biāo) 收集兩組受試者肺通氣功能指標(biāo)〔包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量占預(yù)計值百分比（FVC%pred）〕、肺彌散功能指標(biāo)〔包括一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比（DLCO%pred）、脈搏氧飽和度（SpO2）〕、糖尿病前期或糖尿病者所占比例，并比較有無糖尿病的IPF患者肺通氣功能指標(biāo)、肺彌散功能指標(biāo)及糖皮質(zhì)激素使用率。采用CHESTAC-33（8800）型專業(yè)肺功能儀（日本CHEST公司生產(chǎn)）檢測FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred；采用GE-OHMEDA Tuffsat指脈氧監(jiān)測儀（芬蘭General Electric公司生產(chǎn)）檢測SpO2。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x± s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；血糖與IPF患者DLCO%pred、SpO2的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者肺通氣功能指標(biāo)、肺彌散功能指標(biāo)及糖尿病前期或糖尿病者所占比例比較 IPF組患者FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred及SpO2低于對照組，糖尿病前期或糖尿病者所占比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組受試者肺通氣功能指標(biāo)、肺彌散功能指標(biāo)及糖尿病前期或糖尿病者所占比例比較Table 1 Comparison of index of pulmonary ventilation function and pulmonary diffusion function，proportion of patients with pre-diabetes or diabetes between the two groups

2.2 有無糖尿病IPF患者肺通氣功能指標(biāo)、肺彌散功能指標(biāo)及糖皮質(zhì)激素使用率比較 無糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者FEV1%pred、FVC%pred及糖皮質(zhì)激素使用率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；無糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者DLCO%pred及SpO2比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；糖尿病前期、糖尿病者DLCO%pred及SpO2低于無糖尿病者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；糖尿病前期與糖尿病者DLCO%pred及SpO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表2 有無糖尿病IPF患者肺通氣功能指標(biāo)、肺彌散功能指標(biāo)及糖皮質(zhì)激素使用率比較Table 2 Comparison of index of pulmonary ventilation function and pulmonary diffusion function，and utilization rate of glucocorticoids in IPF patients without diabetes，with pre-diabetes or diabetes

2.3 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，血糖 與 IPF患 者 DLCO%pred（rs=-0.509，P＜0.001）、SpO2（rs=-0.287，P=0.016）呈負(fù)相關(guān)（見圖1）。

3 討論

IPF是呼吸系統(tǒng)疑難疾病，被稱為“慢性肺癌”［5］。美國2006年流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，＞75歲人群IPF發(fā)病率約為227.2/10萬［1］，我國尚無IPF的流行病學(xué)調(diào)查資料。IPF好發(fā)于老年人，主要臨床表現(xiàn)為進行性加重的呼吸功能衰竭及持續(xù)進展的低氧血癥，發(fā)病原因不明，治療效果不佳，80%患者于發(fā)病后3～5年死于呼吸衰竭［1］。

糖尿病是臨床常見的老年疾病，隨著我國老齡化和城鎮(zhèn)化速度加快，其發(fā)病率逐年升高［6］。2013年流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國＞60歲老年人糖尿病發(fā)病率超過20%［7］。GRIBBIN等［8］通過分析英國健康改善網(wǎng)絡(luò)（THIN）初級保健數(shù)據(jù)庫的就醫(yī)信息發(fā)現(xiàn)，IPF患者胰島素使用率較高，排除使用潑尼松者后仍支持上述結(jié)論，提示IPF與糖尿病有關(guān)，與患者是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)。HU等［9］研究表明，1型糖尿病可能是IPF的獨立危險因素。KLEIN等［10］通過分析303例2型糖尿病患者肺功能發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者肺彌散功能較差。KOPF等［11］研究指出，糖尿病前期及糖尿病患者中間質(zhì)性肺疾病、限制性通氣功能障礙者所占比例較高，提示糖尿病與間質(zhì)性肺疾病有關(guān)。目前國內(nèi)有關(guān)糖尿病與IPF關(guān)系的研究報道較少。本研究結(jié)果顯示，IPF組患者 FEV1%pred、FVC%pred、DLCO%pred及 SpO2低 于對照組，糖尿病前期或糖尿病者所占比例高于對照組，提示IPF患者糖尿病前期或糖尿病者所占比例較高。

圖1 血糖與IPF患者DLCO%pred、SpO2相關(guān)性的散點圖Figure 1 Scatter plots for correlations of blood glucose with DLCO%pred and SpO2 in patients with IPF

甄月巧等［12］比較了糖尿病患者與健康對照者肺功能及微血管發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者肺通氣功能和換氣功能均存在損傷，推測可能與糖尿病患者微血管病變嚴(yán)重程度有關(guān)。JAGADAPILLAI等［13］通過分析糖尿病患者和糖尿病動物模型微血管病變發(fā)現(xiàn)，高血糖誘導(dǎo)血小板-內(nèi)皮相互作用，導(dǎo)致血小板活化及內(nèi)皮損傷，進而發(fā)生微血管炎癥和氧化損傷，這可能是IPF的潛在發(fā)病原因之一。此外，Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）途徑介導(dǎo)胰島損傷［14］，而JAK/STAT途徑對糖尿病大鼠肺纖維化過程具有調(diào)節(jié)作用［15］，推測JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑失衡可能是發(fā)生IPF和糖尿病的共同原因。本研究結(jié)果顯示，糖尿病前期及糖尿病者DLCO%pred及SpO2低于無糖尿病者，糖尿病前期與糖尿病者DLCO%pred及SpO2間無差異；進一步行Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，血糖與IPF患者DLCO%pred、SpO2呈負(fù)相關(guān)，提示IPF并糖尿病前期或糖尿病患者肺彌散功能下降，而血糖與肺彌散功能有關(guān)，分析其原因可能與高血糖介導(dǎo)的一系列肺微血管病變有關(guān)。既往研究表明，糖皮質(zhì)激素可能對血糖產(chǎn)生影響［16］。本研究結(jié)果顯示，無糖尿病、糖尿病前期及糖尿病者糖皮質(zhì)激素使用率間無差異，因此可排除糖皮質(zhì)激素對本研究中血糖的影響。

綜上所述，IPF并糖尿病前期或糖尿病患者肺彌散功能下降，且血糖與IPF患者肺彌散功能有關(guān)；但本研究為回顧性研究，存在一定選擇偏倚及混雜偏倚，糖尿病前期及糖尿病對IPF患者肺功能的具體影響及相關(guān)機制等仍需大樣本量、前瞻性研究進一行證實。

作者貢獻(xiàn)：趙瑩進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文；趙瑩、李英姿進行研究的實施與可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；趙瑩、丁惠卿、呂克、張賀、孔悅進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析。

本文無利益沖突