李軍，胡允兆，黃裕立，盧劍華

非瓣膜性心房顫動是臨床常見的心律失常，近年來隨著我國人口老齡化社會進程加劇，其發(fā)病率呈不斷增長趨勢。研究表明，非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞、缺血性腦卒中發(fā)生風險較健康人群升高5～7倍，而合理使用抗凝藥物可降低患者血栓栓塞、缺血性腦卒中發(fā)生風險［1］。華法林是經典口服抗凝藥物，在臨床應用時間較長，在抗凝治療領域地位較高；但其治療窗較窄、劑量變異性較大、易與其他藥物或食物發(fā)生相互作用、治療期間需不斷監(jiān)測國際標準化比值（INR）等，故在臨床應用時受到一定限制［2］。利伐沙班是新型口服抗凝藥物之一，具有治療窗寬、給藥方便、劑量固定、無需監(jiān)測INR、與食物及其他藥物不存在交叉反應等優(yōu)勢［3］。本研究旨在比較利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月—2017年5月南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院收治的非瓣膜性心房顫動患者186例，均符合《2016年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）心房顫動管理指南》中非瓣膜性心房顫動的診斷標準［4］，并經心電圖或24 h動態(tài)心電圖檢查證實。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組93例。對照組患者中男50例，女43例；年齡38～82歲，平均年齡（62.4±12.1）歲；病程3～7年，平均病程（5.6±1.3）年；平均CHADS2評分（2.26±0.27）分；合并癥：高血壓45例，冠心病20例，糖尿病12例，高脂血癥51例。觀察組患者中男49例，女44例；年齡36～80歲，平均年齡（62.5±12.3）歲；病程3～8年，平均病程（5.7±1.5）年；平均CHADS2評分（2.31±0.25）分；合并癥：高血壓43例，冠心病21例，糖尿病14例，高脂血癥50例。兩組患者性別（χ2=0.022）、年齡（t=0.056）、病程（t=0.486）、CHADS2評分（t=1.310）、合并癥（χ2值分別為0.086、0.031、0.179、0.022）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）近半年內未發(fā)生缺血性腦卒中或其他出血性疾病；（2）CHADS2評分≥2分。排除標準：（1）合并先天性心臟病、風濕性心瓣膜病、心肌炎或有心臟手術史者；（2）合并甲狀腺功能亢進、肺部疾病者；（3）存在抗凝藥物治療禁忌證者；（4）合并嚴重肝、腎功能損傷者；（5）凝血功能障礙、高血壓或伴出血傾向者；（6）妊娠期婦女。

1.3 治療方法 對照組患者給予華法林（Orion Corporation Orion Pharma生產，注冊證號H20171095）治療，初始劑量2.0 mg/次，1次/d；治療第4天、第6天、第8天分別監(jiān)測INR，并根據(jù)INR增加華法林用藥劑量（為0.5 mg的整數(shù)倍），直至INR穩(wěn)定在2.0～3.0，當INR連續(xù)3次為2.0～3.0時可改為1次/周甚至1次/月。觀察組患者給予利伐沙班（德國Bayer Schering Pharma AG生產，進口藥品注冊證號H20100464）治療，10 mg/次，1次/d。兩組患者均長期治療，如治療期間發(fā)生嚴重出血或嚴重肝功能損傷時應立即停藥。兩組患者均持續(xù)治療并隨訪6個月。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組患者隨訪期間血栓栓塞事件及出血事件發(fā)生情況，血栓栓塞事件主要包括缺血性腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞及心肌梗死；出血事件主要包括輕微出血（如牙齦出血、皮膚出血、淤斑、痰中帶血及鏡下血尿等）、少量出血（如肉眼血尿、血便、黑便或咯血、嘔血等）及大出血（如1次出血量＞300 ml或發(fā)生出血性腦卒中）。（2）比較兩組患者治療前及治療6個月凝血功能指標，采用Stago全自動血凝儀（法國STAGO公司生產）和SYSMEX CS2000、CS5100血凝分析儀（希森美康公司生產）檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）及INR。（3）比較兩組患者治療前及治療6個月肝功能指標，采用日立7600生化分析儀及AU5800生化分析儀（美國貝克曼·庫爾特公司生產）檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）及總膽紅素（TBiL）水平，試劑盒均由上?？迫A生物工程股份有限公司提供，并嚴格按照說明書進行操作。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血栓栓塞事件和出血事件發(fā)生情況 隨訪期間，對照組患者血栓栓塞事件發(fā)生率為21.5%，出血事件發(fā)生率為10.7%；觀察組患者血栓栓塞事件發(fā)生率為15.1%，出血事件發(fā)生率為3.2%；兩組患者隨訪期間血栓栓塞事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.296，P=0.255）；觀察組患者隨訪期間出血事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.052，P=0.044，見表1）。

表1 兩組患者隨訪期間血栓栓塞事件和出血事件發(fā)生情況〔n（%）〕Table 1 Incidence of thromboembolic events and bleeding events between the two groups during follow-up

2.2 凝血功能指標 兩組患者治療前PT、APTT、TT、FIB、INR及治療6個月TT、FIB比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療6個月PT和APTT短于對照組，INR低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 肝功能指標 兩組患者治療前及治療6個月ALT、AST、ALP及TBiL比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療6個月兩組患者ALT、AST、ALP及TBiL與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

3 討論

心房顫動分為瓣膜性心房顫動和非瓣膜性心房顫動，其中非瓣膜性心房顫動發(fā)病人數(shù)較多［6］。既往研究表明，心房顫動是缺血性腦卒中的獨立危險因素，心房顫動患者發(fā)生卒中后致殘率及致死率明顯升高［1，5］。因此，預防心房顫動患者缺血性腦卒中、血栓栓塞事件發(fā)生具有重要意義。

抗凝治療是心房顫動患者的基礎治療［8-9］。華法林是臨床常用的口服抗凝藥物，主要經肝臟P450酶系催化成單羥代謝物，通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶及干擾依賴性維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活化而達到抗凝目的；目前華法林的抗凝效果已得到臨床廣泛認可，但其會增加患者出血事件發(fā)生風險［10］。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，給藥途徑簡單，劑量固定，治療窗寬，口服后可立即起效，且患者術前無需橋接抗凝［11］。本研究結果顯示，兩組患者隨訪期間血栓栓塞事件發(fā)生率間無差異；但觀察組患者隨訪期間出血事件發(fā)生率及治療6個月INR低于對照組，治療6個月PT、APTT短于對照組，提示利伐沙班對非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞事件的預防作用與華法林相近，但利伐沙班出血事件發(fā)生風險較低，與ABRAHAM等［12］研究結果相一致。本研究結果還顯示，治療6個月兩組患者ALT、AST、ALP及TBiL與治療前比較無統(tǒng)計學差異，提示利伐沙班與華法林對非瓣膜性心房顫動患者肝功能無明顯影響。

綜上所述，利伐沙班對非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞事件的預防作用與華法林相近，且二者對肝功能均無明顯影響，但利伐沙班出血事件發(fā)生風險較低。臨床醫(yī)生應根據(jù)非瓣膜性心房顫動患者具體情況并評估治療獲益與出血風險后謹慎選取口服抗凝藥物。

表2 兩組患者治療前及治療6個月凝血功能指標比較（x±s）Table 2 Comparison of index of blood coagulation function between the two groups before treatment and 6 months after treatment

表3 兩組患者治療前及治療6個月肝功能指標比較（x±s）Table 3 Comparison of index of hepatic function between the two groups before treatment and 6 months after treatment