王哲元，張 璐，張有成

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

黃酮類化合物是自然界分布較廣的具有2-苯基色原酮(flavone)結(jié)構(gòu)的一系列化合物，是藥用植物中的主要活性成分之一，具有豐富的藥理作用。黃酮類化合物可分為以下幾類：黃酮醇、黃烷、黃烷酮、花色素、黃酮類、異黃酮和新黃酮類聚合物。它們普遍存在于水果、谷物、豆類、蔬菜、堅(jiān)果、中草藥、香料、花朵以及部分飲料如茶、可可、啤酒和紅酒中。早期研究［1］發(fā)現(xiàn)，人均每天黃酮苷類混合物的飲食攝取量平均在0.5～1 g。在亞太、地中海地區(qū)以及素食人群中，黃酮苷的日常飲食攝取量普遍較高，同時(shí)該地區(qū)及人群中結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌的發(fā)病率也較低。國內(nèi)外研究［2-3］表明，天然黃酮類化合物能夠通過修飾和調(diào)節(jié)宿主的酶系統(tǒng)參與細(xì)胞表面信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫功能、細(xì)胞分化、腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移等，其中一些機(jī)制可能與抗腫瘤有關(guān)。目前已有多種黃酮類化合物作為抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。本文擬通過對天然黃酮化合物的抗癌活性，包括誘導(dǎo)凋亡、抑制細(xì)胞增殖、抑制蛋白酪氨酸激酶活性、抗侵襲轉(zhuǎn)移和抗血管再生等的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

過去30年研究表明，黃酮化合物對多種腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用。Suolinna等［3］研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對艾氏腹水癌細(xì)胞L1210和惡性淋巴瘤P-388細(xì)胞具有抑制作用；Edwards等［4］探討了黃酮醇、黃酮和異黃酮的體外抗腫瘤活性和細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)槲皮素和 5，7，3′，4′- 四羥基 -3- 糖基黃酮對沃克癌256具有抗腫瘤活性；Molnar等［5］報(bào)道了多羥基化黃酮對小鼠腹水瘤的抗腫瘤活性。

天然黃酮類化合物對腫瘤細(xì)胞的抑制作用，可能與其抑制跟細(xì)胞增殖有聯(lián)系的生化反應(yīng)有關(guān)。例如，槲皮素阻止了腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解［3］；黃酮醇抑制了艾氏腹水瘤細(xì)胞的DNA、RNA和蛋白合成［6］等。

槲皮素抑制各種酪氨酸激酶的能力可能是其抗腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制。Cunningham等［7］的初步研究結(jié)果顯示，槲皮素降低了表達(dá)Abelson酪氨酸蛋白激酶的Abelson-transformed肝癌細(xì)胞NIH 3T3細(xì)胞的生長；Ferry等［8］報(bào)道槲皮素抗腫瘤臨床Ⅰ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過彈丸式靜脈注射，血漿槲皮素能通過抑制淋巴細(xì)胞的蛋白酪氨酸磷酸化而抑制腫瘤。同時(shí)，槲皮素還能通過抑制蛋白酪氨酸激酶的活性來增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤增殖作用［9］。

另外，Kioka等［10］報(bào)道槲皮素通過抑制P多糖的合成和多藥耐藥基因(MDR1)mRNA的聚集以此削弱肝癌細(xì)胞HepG2中MDR1的表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

腫瘤的發(fā)生不僅與細(xì)胞的異常增殖和分化有關(guān)，也與細(xì)胞凋亡的異常有關(guān)。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡已成為治療腫瘤的新靶點(diǎn)、新方向和抗癌藥物新的篩選標(biāo)準(zhǔn)。黃酮類化合物可通過多途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，包括參與腫瘤細(xì)胞凋亡基因調(diào)控，干預(yù)細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等。

有研究［11］發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠介導(dǎo)肺癌細(xì)胞A549的凋亡，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示當(dāng)槲皮素作用于A549細(xì)胞后，可使細(xì)胞凋亡基因(Bcl-2)表達(dá)下降30%，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白酶-3(caspase-3)/CPP32和細(xì)胞凋亡蛋白酶-7表達(dá)活化［11］。另有研究報(bào)道，槲皮素苷元可快速短暫誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞中caspase-3/CPP32的活性，由槲皮素苷元處理過的HL-60細(xì)胞中能發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白Mcl-1降低，其他Bcl-2家族蛋白表達(dá)水平不變［12］。

Shukla和Gupta等［13］發(fā)現(xiàn)芹菜甙元對前列腺癌DU145細(xì)胞的生長抑制和凋亡誘導(dǎo)作用，是通過調(diào)控細(xì)胞周期、破壞線粒體功能和抑制核因子Kappa B(NF-kB)等一系列分子事件來完成。從海漆(Excoecaria agallocha)中分離出的一種新的黃酮苷作為Hedgehog/鋅指蛋白1(GLI1)信號通路介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制劑，通過抑制GLI相關(guān)蛋白斑紋基因同源物(PTCH)和BCL-2的表達(dá)和阻止GLI1轉(zhuǎn)錄因子向腫瘤細(xì)胞核的遷移來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［14］。有研究［15］報(bào)道稱黃芩甙能通過細(xì)胞周期阻滯和凋亡誘導(dǎo)作用降低前列腺癌細(xì)胞LNCap、PC3的增殖效應(yīng)。

大多數(shù)黃酮類化合物都具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用。其中許多化合物通過產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素2(IL-2)和干擾素(IFN)等細(xì)胞因子來提高機(jī)體免疫功能，發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

3 對腫瘤細(xì)胞周期的影響

細(xì)胞周期是一個(gè)非常復(fù)雜和精細(xì)的調(diào)節(jié)過程，在控制細(xì)胞發(fā)育增殖過程中起到了關(guān)鍵性作用，細(xì)胞周期進(jìn)程的異常或中斷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡(凋亡)之間的失衡，繼而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，因此，細(xì)胞周期可作為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)，抑制癌細(xì)胞的無限增殖并誘導(dǎo)凋亡［16］。

四種葉下珠屬植物(P.amarus，P.niruri，P.urinaria和P.watsonii)的提取物可介導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞(PC-3)停滯于G0/G1期，人黑色素瘤細(xì)胞(MeWo)停滯在S期，并且在這兩種細(xì)胞中表達(dá)亞二倍體峰。同時(shí)，葉下珠屬植物提取物還通過激活半胱天冬酶誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。它的抗癌特性可能與其檢測到的黃酮類化合物(蘆丁、槲皮素葡萄糖苷、槲皮素二葡糖苷、槲皮素鼠李糖苷等)有關(guān)［17］。有研究［18］報(bào)道水飛薊賓(silibinin)通過阻滯腫瘤細(xì)胞周期G1期從而抑制細(xì)胞生長，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，這與其抑制周期蛋白依賴性激酶(CDK)活化，顯著降低周期蛋白D1(cyclinD1)、CDK4和CDK6 的表達(dá)有關(guān)［18］。

4 抑制腫瘤血管生成及侵襲轉(zhuǎn)移

腫瘤血管生成在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用，當(dāng)惡性腫瘤大小超過1～2 mm3時(shí)，其繼續(xù)生長與轉(zhuǎn)移必須依靠新生血管提供足夠的營養(yǎng)才能實(shí)現(xiàn)。近年來，抗腫瘤血管生成已成為腫瘤治療的基礎(chǔ)之一，成為最有希望的腫瘤導(dǎo)向治療靶標(biāo)。研究表明許多黃酮類化合物的抗腫瘤作用與其抑制腫瘤血管生成有關(guān)。

Fotis等［19］研究小組對黃酮類化合物如3-羥基黃酮、3′，4- 二羥黃酮、2′，3′- 二羥黃酮、非瑟酮、芹菜甙元、毛地黃黃酮進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)上述化合物均具有體外抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖的作用。其中芹菜甙元不僅可抑制VEGF的表達(dá)水平，而且還能通過抑制低氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)結(jié)合位點(diǎn)和降低細(xì)胞HIF-1α亞基的表達(dá)來抑制A549肺癌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子的轉(zhuǎn)錄活性。其抑制作用主要是通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/核糖體蛋白S6蛋白激酶β1(p70S6K1)和雙微體蛋白2(HDM2)/p53通路來實(shí)現(xiàn)［20］。

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組含Zn2+、參與降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的最重要的蛋白酶。目前研究已證實(shí)MMPs參與人體眾多的生理和病理過程，其中MMP2和MMP9與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此可通過對MMP-2和MMP-9的抑制來預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。

Ko等［21］研究發(fā)現(xiàn)：楊梅素對MMP2有較強(qiáng)的抑制作用，其機(jī)制與抑制蛋白激酶(PKC)轉(zhuǎn)位、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)磷酸化和c-jun蛋白表達(dá)來阻斷內(nèi)源性或組織型纖溶酶原復(fù)合物(TPA)誘導(dǎo)的MMP-2的活性有關(guān)。槲皮素能夠抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞中MMP-2和MMP-9的表達(dá)，且呈濃度依賴性。100 μmol/L的槲皮素作用于前列腺癌細(xì)胞PC-3后，細(xì)胞的MMP-9酶原水平增高，而MMP-9水平顯著降低［22］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)染料木黃酮能抑制具有高度轉(zhuǎn)移特性的乳腺癌細(xì)胞MDA-AM 231的侵襲，其作用與 MMP-9下調(diào)有關(guān)［23-25］。Ende和Gebhardt等［26］發(fā)現(xiàn)毛地黃黃酮和芹菜甙元能抑制MMP-2和MMP-9的活性。

5 抑制蛋白激酶活性

國內(nèi)外研究［27-30］報(bào)道，黃酮類化合物對腫瘤細(xì)胞的抑制作用可能與它們干擾蛋白激酶參與的細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)有關(guān)。在過去20年中，一系列研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物對絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶有顯著抑制作用［27，29］。理想狀態(tài)下，蛋白激酶的抑制效應(yīng)與能夠引起該疾病的某種酶關(guān)系密切。此外，蛋白激酶抑制劑對增殖期或生長期腫瘤細(xì)胞中的蛋白激酶PKC、表皮生長因子受體(EGRF)、黏著斑激酶(PAK)展現(xiàn)出更顯著的效應(yīng)。

PKC具有Ca2+依賴性，是一類可使絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化的蛋白激酶，在腫瘤的發(fā)展、有絲分裂、炎性細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞功能發(fā)揮中起重要作用［31-33］。體外實(shí)驗(yàn)證明［34-36］黃酮類化合物對PKC有明顯的抑制作用，其中槲皮素的效果最明顯；Graziani等［37］發(fā)現(xiàn)槲皮素降低了勞斯肉瘤病毒轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物的磷酸化活性。此外，另有研究［38］表明，槲皮素對HL-60細(xì)胞胞漿中的PKC有明顯的抑制作用。同時(shí)，姜黃素能夠與PKC競爭三磷酸腺苷(ATP)，抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)蛋白組分的磷酸化作用和降低成纖維細(xì)胞生長因子受體的活性。

EGFR本身具有酪氨酶激酶活性，與表皮生長因子(EGF)組合后可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)的有關(guān)基因，從而促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖。染料木黃酮是一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制人淋巴瘤細(xì)胞HL-60和K-562的增殖并介導(dǎo)分化［39］，另外，這種異黃酮抑制了鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞EGFR酪氨酸激酶的活性［40］。而且，研究［41-42］發(fā)現(xiàn)染料木黃酮能夠影響乳腺癌和前列腺癌的細(xì)胞周期調(diào)控，而且槲皮素和毛地黃黃酮對EGFR酪氨酸激酶的抑制作用較染料木黃酮更強(qiáng)［27，29］。槲皮素能夠阻斷EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞MiaPaCa-2的生長并誘導(dǎo)凋亡［43］。

FAK為非受體型的酪氨酸激酶，存在于細(xì)胞質(zhì)中，是一種重要的信號通路調(diào)節(jié)器，對細(xì)胞的存活、細(xì)胞周期以及細(xì)胞活動(dòng)力的影響至關(guān)重要［44］。FAK在大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，據(jù)報(bào)道，它是腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要決定因素［43］。研究［45-49］表明減弱FAK活性或使FAK去功能削弱了腫瘤的增殖和侵襲能力。毛地黃黃酮和槲皮素作用后的腫瘤細(xì)胞能阻止FAK磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移［50］。

6 其他

環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素(PG)合成過程中一個(gè)重要的限速酶，可將花生四烯酸代謝成各種前列腺素產(chǎn)物，從而在機(jī)體的生理和病理過程中發(fā)揮作用。COX-1和COX-2在許多良性癌前病變和惡性腫瘤中高表達(dá)，環(huán)氧合酶可能參與了惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。從植物Macaranga conifera中分離出8個(gè)二氫黃酮，通過評價(jià)這些化合物對COX-1和COX-2的活性，發(fā)現(xiàn)魚藤醇(lonchocarpol)A和槐二氫黃酮(sophoraflavanone)B均具有抑制上述兩種酶的活性，而且魚藤醇A表現(xiàn)出了更強(qiáng)的活性，抑制COX-1和COX-2的IC50分別為 16.5和 9.5 μmol/L，同時(shí)通過DMBA誘導(dǎo)的乳房腫瘤前損傷模型來評價(jià)其抑制腫瘤的活性，魚藤醇在10 mg/L時(shí)抑制率可達(dá)86.1%，有望成為潛在的抗腫瘤化療藥物［51］。Jang等［52］研究潛在的腫瘤化學(xué)防護(hù)劑中發(fā)現(xiàn)，3，7，3′，4′- 四甲基槲皮素、3，7，3′- 三甲基槲皮素和3，7-二甲基槲皮素具有誘導(dǎo)醌還原酶的活性，這與腫瘤化學(xué)防護(hù)機(jī)制密切相關(guān)。

綜上所述，黃酮類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性，可影響與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的細(xì)胞和免疫進(jìn)程，可通過多種途徑抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，但其作用機(jī)制復(fù)雜，作用靶點(diǎn)各不相同，因此需要進(jìn)一步對其抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行深入探討。目前國內(nèi)外對天然黃酮類化合物抗腫瘤作用的篩選仍在不斷進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)充分利用我國中草藥資源豐富的優(yōu)勢，加快該領(lǐng)域的研究，研發(fā)出具有更高活性的抗腫瘤新藥。

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