駱州曉，林玉芳，金肖青

1.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；2.浙江醫(yī)院，浙江 杭州 310053

慢性疲勞綜合征(Chronic fatigue syndrome，CFS)是一種無器質性病變且廣泛的致病性疾病，其特征在于不明原因的疲勞持續(xù)至少6個月，并伴有以下四種或更多種癥狀：睡眠不足，運動后長時間不適，集中或短期記憶受損，喉嚨痛，淋巴結腫大，多關節(jié)和肌肉疼痛及頭痛等癥狀[1]。許多CFS患者伴有胃腸道反應，其中腸易激綜合征(IBS)發(fā)病率高達92%，但不僅限于IBS的發(fā)病[2]。流行病學調查顯示，CFS發(fā)病率逐年呈上升趨勢，被認為是21世紀常見的疾病之一。按照美國疾病控制中心(CDC)報告，美國約有100～400萬人患有CFS[3]，其在全球成年人中的發(fā)病率大致為0.07%～2.6%[4]。一項對我國北方部分居民的調查顯示，CFS的發(fā)病率為1.95%，同亞洲其他國家的發(fā)病率接近[5]。CFS嚴重影響患者的生活質量及工作效率，且耗費高昂的醫(yī)療費用。目前研究認為，CFS的發(fā)病機制主要與感染、應激、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及消化系統(tǒng)相互作用有關，但其確切的發(fā)病機制仍未明確。治療上主要應用抗抑郁藥、類固醇藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物、免疫調節(jié)劑、抗病毒藥物等對癥治療，以緩解臨床不適癥狀為主，但療效欠佳，且長期用藥可致胃腸道功能紊亂、肝腎功能損害等不良反應[6～8]。目前循證醫(yī)學表明，運動療法和認知行為療法對部分CFS患者有效[9]。

古代中醫(yī)文獻中沒有CFS的病名，但對其相應的臨床癥狀早有記載及研究，與本病的臨床表現(xiàn)非常相近，大致可歸屬于虛勞、郁證、臟燥等范疇。中醫(yī)學認為其病機主要為飲食失節(jié)、勞逸失度、起居失常、情志不遂等多種因素導致人體氣血虧虛，經(jīng)脈運行不暢，陰陽失衡，五臟氣化功能受損，導致CFS的發(fā)病。在中醫(yī)學特有的辨證論治和整體觀念理論的指導下，灸法治療CFS療效顯著，且綠色安全、無毒副作用，在臨床中越來越受到關注。以往的研究多從機體免疫調節(jié)角度來探究灸法治療CFS的作用機制。近年來伴隨著腸道菌群檢測技術的提升和應用，越來越多的研究者從灸法調節(jié)腸道菌群的角度來探討其治療CFS的作用機制。筆者通過查閱相關文獻，就其具體作用機制概述如下。

1 CFS的發(fā)病機制

隨著宏基因組和高通量測序新技術的進步，已成功應用于復雜的腸道細菌生態(tài)系統(tǒng)的分析。有證據(jù)表明CFS與腸道菌群密切相關，具體表現(xiàn)在腸道菌群的多樣性減少，雙歧桿菌水平較低，需氧細菌水平較高；另一方面發(fā)現(xiàn)，有氧腸球菌計數(shù)越高，神經(jīng)和認知缺陷越嚴重，包括緊張，記憶喪失，健忘和混亂等癥狀[10]。因此越來越多的研究者將探究CFS的發(fā)病機制關注于腸道菌群，致力于通過調節(jié)腸道菌群來研究新的治療手段。雖然目前CFS病理生理學尚未完全闡明，研究發(fā)現(xiàn)CFS發(fā)病與以下3種機制可能相關。

1.1 腸道黏膜屏障破壞 腸黏膜是腸上皮黏液和緊密連接蛋白層對細菌和外來抗原產(chǎn)生物理屏障，腸上皮壁的微小損傷可能通過菌群的變化而發(fā)生，并且腸上皮通透性可能增加[11]。CFS患者的腸道益生菌數(shù)量減少而致病菌數(shù)量增多，致病菌可直接破壞腸黏膜屏障，加強腸道通透性，導致CFS癥狀的出現(xiàn)。另有實驗發(fā)現(xiàn)，部分CFS患者血漿中的促炎細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)，白細胞介素-8(IL-8)，白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高，機體的全身炎癥反應激活，導致腸道滲透性增加而引起共生細菌易位和增殖，當機體處于應激狀態(tài)時，體外抗原及微生物可過度進入腸道黏膜，導致黏膜屏障被破壞，同時腸道出現(xiàn)低度炎癥[12]。例如大鼠的慢性避水應激試驗中顯示大鼠在應激狀態(tài)下，腸上皮細胞對細菌的黏附力增強，且出現(xiàn)易位至腸細胞和固有層內的細菌[13]。還有研究證實，腸道微菌群數(shù)量、種類的改變及腸屏障功能的障礙使通過的內毒素(LPS)增加，使革蘭氏陰性腸桿菌易位而導致出現(xiàn)CFS的癥狀[14]。腸道的炎癥反應導致黏膜完整性的喪失及腸道黏膜屏障的破壞可能是CFS的發(fā)病機制之一。

1.2 腸道免疫功能障礙 70%以上的免疫細胞位于腸內[15]。腸道免疫系統(tǒng)的重要功能是控制細菌暴露于宿主組織，從而減少病變發(fā)生的可能。這發(fā)生在兩個不同的水平：首先，通過減少腸細菌和上皮細胞表面(分層)之間的直接接觸；第二，通過將進入黏膜的細菌限制在腸道部位并限制其暴露于全身免疫區(qū)域(分隔)。研究表明，大量共生腸道微生物過度進入腸道黏膜后，刺激腸道黏膜的先天免疫應答，導致全身細胞因子活化，釋放多種炎性因子，使腸黏膜處于持續(xù)性低度炎癥狀態(tài)，同時致病菌及其抗原大量通過腸黏膜并發(fā)生過度免疫，引起免疫細胞如肥大細胞的增殖、活化，產(chǎn)生全身免疫活化狀態(tài)，導致腸道功能異常[16]。與健康的正常人群相比，CFS患者具有過度產(chǎn)生促炎細胞因子的傾向。例如，IL-1β，IL-6和TNF-α水平的升高，這些細胞因子在動物研究中發(fā)現(xiàn)可直接向大腦發(fā)出信號，引起強烈類似于CFS癥狀的“疾病行為”，特別是減少運動和活動，改變食物和水分攝入，影響睡眠和認知，而在人體內，全身產(chǎn)生的促炎細胞因子如IL-6、TNF-α通常誘導全身性炎癥反應，其中主要癥狀之一是嚴重疲勞[17]。而腸道黏膜上的免疫細胞作為第一道免疫防線，能對來自黏膜表面的各種抗原作出諸如免疫耐受，免疫清除或免疫排斥等反應，從而減輕CFS的癥狀反應。研究發(fā)現(xiàn)，共生于腸道的免疫細胞和黏膜表面細菌抗原相互作用是CFS發(fā)生的免疫機制之一[18]。

1.3 微生物-腦-腸軸通路調控 越來越多的研究證據(jù)表明，微生物群可以通過尚未完全定義的機制和分子介導體，通過免疫、神經(jīng)和內分泌途徑與神經(jīng)系統(tǒng)進行通信，這可能對認知功能和行為產(chǎn)生影響[19]。腸道微生物群的變化可以調節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致大腦功能的改變，證實微生物群-腦-腦軸的存在[20～21]。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，無菌特異性小鼠的移植其他類別小鼠糞便后，增加探索性行為，表明焦慮減輕，并增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的海馬水平，證實了腸道菌群對神經(jīng)元的生長、分化和成熟至關重要[22]。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群影響腸神經(jīng)系統(tǒng)，這種作用可能有助于大腦傳入信號，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調節(jié)人體情緒[23]。另有研究顯示，腸道微生物也通過迷走神經(jīng)將腸道菌群釋放信號傳遞給神經(jīng)系統(tǒng)，最終通過神經(jīng)系統(tǒng)調控機體的精神、情緒等通道[24]。

另外，5-羥色胺(5-HT)是一種重要的神經(jīng)遞質，對微生物-腦-腸起重要作用。其最初是從血清和胃腸道中分離出來的，且在這些組織中的含量高達人體5-HT總量的95%以上，對調節(jié)腸道功能起重要影響，主要參與腸道內分泌和腸蠕動的調節(jié)以及疼痛的感知[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，其對情緒與認知的神經(jīng)系統(tǒng)調控也起重要作用，證實與CFS密切相關[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂可導致5-HT水平失衡，使用益生菌制劑可調節(jié)5-HT水平，從而消除疲勞等CFS癥狀[27]?？偟膩碚f，腸道微生物可通過5-HT水平來調控微生物-腦-腸軸發(fā)揮作用，影響神經(jīng)系統(tǒng)支配情緒及認知等癥狀。目前微生物—腦—腸軸如何準確在CFS發(fā)病中發(fā)揮作用尚未完全解開，但未來可將微生物-腦-腸軸的調控作為治療CFS的新靶點。

2 灸法治療CFS的作用機理

灸法是中國傳統(tǒng)醫(yī)學的特色療法之一，借助灸火的熱力和艾葉的藥力以刺激經(jīng)絡腧穴，通過溫經(jīng)散寒、扶陽固脫、消癥散結、防病保健等作用達到防治疾病的目的?！夺t(yī)學入門》云：“藥之不及，針之不到，必須灸之。”《扁鵲心書》載：“保命之法，灼艾第一，丹藥第二，附子第三?！闭f明灸法在治療疾病中的重要作用及地位?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，艾葉燃燒間接產(chǎn)生一種有效并適合機體的紅外線輻射，其溫熱效應首先刺激皮膚傳感器，根據(jù)物理學原理，一般遠紅外線能直接作用于人體的較淺部位，靠傳導而擴散熱量；同時產(chǎn)生的近紅外線較短，能量強，直接滲透到深層組織，穿透機體的深度可達10 mm左右，并通過毛細血管網(wǎng)傳到更廣泛的部位，而為人體所吸收[28]。灸法其持續(xù)而強烈的作用，故對慢性、頑固性、虛勞性的疾病更為適用。

灸艾的溫熱刺激首先作用于皮膚的感受器，通過神經(jīng)反饋機制，激發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)機能；同時艾灸產(chǎn)生的紅外線輻射可為機體細胞代謝活動、免疫功能提供必要的能量。有研究者發(fā)現(xiàn)，CFS患者往往伴隨腸道黏膜破壞，腸道致病菌大量進入腸道內，導致腸道黏膜的通透性增加，腸道菌群的數(shù)量及種類失調。大量研究證實，灸法通過產(chǎn)生的近輻射熱深入作用體內，調節(jié)腸道菌群的數(shù)量及種類，糾正腸道菌群紊亂，改善CFS癥狀[29～33]。同時有研究證實，艾灸通過抑制胃黏膜局部組織轉化生長因子-α(TGF-α)、IL-1β、IL-12等細胞因子的釋放，促進機體IL-10釋放，從而減輕胃黏膜炎癥反應[34～35]。杜燕等[36]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可通過上調胃黏膜細胞HSP70的表達，抑制炎癥浸潤，降低血清中炎性細胞因子的含量，從而減輕胃黏膜損傷程度。以上研究證實，灸法通過紅外線輻射和溫熱力作用至腸道，修復胃腸道的黏膜屏障，減輕炎癥反應，從而改善腸道免疫功能，緩解CFS癥狀，這可能是灸法治療CFS的作用機制之一。

另有研究報道，CFS患者海馬組織中的5-HT含量明顯下降，可能與患者出現(xiàn)疲勞、焦慮等癥狀相關[37]。通過對小鼠模型進行實驗研究，結果發(fā)現(xiàn)灸法通過影響5-HT受體RNA的表達，提高5-HT攝取，增加大腦中5-HT含量，緩解CFS患者的臨床癥狀；另一方面表明可通過機體5-HT水平直接影響微生物-腦-腸軸，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行調控來改善CFS的癥狀[38]。這也可能是灸法治療CFS的作用機制之一。

3 小結與展望

隨著經(jīng)濟迅速發(fā)展，人們的工作及生活壓力的加重，CFS發(fā)病率逐年升高，成為威脅人類健康的隱形殺手。然而目前其病因及發(fā)病機理尚未完全明確，缺乏特異性的治療手段。灸法在治療CFS方面療效顯著，越來越廣泛地被應用于臨床治療CFS中[39～40]。目前灸法治療CFS的研究中發(fā)現(xiàn)，可通過調節(jié)腸道菌群的種類及數(shù)量來修復腸道黏膜屏障，以及提高5-HT水平來調節(jié)微生物-腦-腸軸通路。但目前此方面臨床研究及機制研究較少，希望未來進一步揭示灸法治療CFS的機制，為臨床灸法治療CFS提供更為充足而可靠的理論基礎。

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