陳莎，侯娟妮，馮健，鄧智琴，沈陽(yáng)，何紅葉，楊雨雪，金冉陽(yáng)，裴海峰

近年來(lái)，由于高血壓的發(fā)病率逐漸升高，主動(dòng)脈夾層(aortic dissection，AD)患者也逐年增多。AD屬于心血管疾病中的危重急癥，具有潛在破裂的危險(xiǎn)性[1-4]。AD的臨床癥狀不典型，發(fā)病急，進(jìn)展快，病死率高，極易漏診、誤診、誤治[5-6]。由于AD可累及心臟升主動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓，故能產(chǎn)生一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，癲癇是其中一種容易被忽視的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。當(dāng)癲癇作為AD的癥狀尤其是首發(fā)癥狀時(shí)，可能掩蓋對(duì)AD的診斷，延誤其治療，故全面認(rèn)識(shí)AD引起的癲癇具有重要臨床意義。本文主要對(duì)AD引起癲癇的相關(guān)概念、流行病學(xué)、分類(lèi)、機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療進(jìn)行總結(jié)闡述。

1 AD引起癲癇的相關(guān)概念

AD是主動(dòng)脈內(nèi)膜發(fā)生急性損傷，高速血流由撕裂口進(jìn)入主動(dòng)脈內(nèi)膜與中膜之間，形成一個(gè)假腔，隨著血液的不斷流入，假腔會(huì)沿著主動(dòng)脈縱軸快速延伸，嚴(yán)重者可進(jìn)展到腹主動(dòng)脈及髂總動(dòng)脈。隨著血液的灌入，假腔內(nèi)壓力逐漸增加，最終會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈壁破裂[7-8]。AD患者常表現(xiàn)為胸痛或背痛，疼痛多尖銳，呈刀割樣或撕裂樣，約10%的患者沒(méi)有疼痛，有約1/4的急性Stanford A型夾層患者表現(xiàn)為低血壓或休克，而在Stanford B型夾層患者中高血壓更為常見(jiàn)。當(dāng)AD累及頸總動(dòng)脈時(shí)，將導(dǎo)致血壓降低或血管狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致大腦缺血缺氧，引發(fā)口吐白沫、牙關(guān)緊閉、全身肌肉抽搐、呼吸急促、血壓升高、高熱大汗等常見(jiàn)的癲癇癥狀[9]。這些癥狀可以出現(xiàn)在AD的心血管系統(tǒng)癥狀之前或者伴隨AD心血管系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)而出現(xiàn)[10-11]。

2 AD的流行病學(xué)調(diào)查

基于人群的研究顯示，每年每10萬(wàn)人中大約發(fā)生3例急性AD[1]，其中男性多于女性[12]。Clouse等[13]研究顯示美國(guó)Olmsted縣AD發(fā)病率為3.5/10萬(wàn)人年；Meszaros等[14]研究發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病率約為2.9/10萬(wàn)人年。AD的平均發(fā)病年齡為63歲，其中近段AD發(fā)病的高峰年齡為50～55歲，而遠(yuǎn)段AD為60～70歲。此外，我國(guó)AD的發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家，且發(fā)病年齡較低[15]。AD的發(fā)病率隨生理和晝夜的變化而變化。據(jù)報(bào)道，在冬季AD的發(fā)病高峰時(shí)間為早晨，而其他急性心血管疾病中也有類(lèi)似報(bào)道，考慮可能與血壓的晝夜變化有關(guān)[1]。Meszaros等[14]的流行病學(xué)調(diào)查顯示AD的及時(shí)診斷和治療尤其重要。

3 AD的分類(lèi)

AD分類(lèi)方法較多。根據(jù)癥狀出現(xiàn)時(shí)間的長(zhǎng)短可將AD分為急性AD和慢性AD，病程＜2周者為急性，＞2周者為慢性[16]。主動(dòng)脈夾層分類(lèi)方法較多，根據(jù)內(nèi)膜破口位置及夾層累及的范圍，分為Stanford分型和DeBakey分型。DeBakey又分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，DeBakeyⅠ型為升主動(dòng)脈及降主動(dòng)脈均受累，Ⅱ型僅升主動(dòng)脈受累，Ⅲ型僅降主動(dòng)脈受累。Stanford 又分為A型和B型，不論破口位置，只要累及升主動(dòng)脈即為Stanford A型，而Stanford B型僅累及左鎖骨下動(dòng)脈起始部遠(yuǎn)端的降主動(dòng)脈。此外，按內(nèi)膜撕裂形式可將AD分為5型。1型：經(jīng)典AD，包含真腔和假腔；2型：血管壁內(nèi)水腫(intramural hematoma，IMH)；3型：主動(dòng)脈壁膨脹導(dǎo)致的微小AD；4型：穿透性動(dòng)脈粥樣硬化性潰瘍(penetrating atherosclerotic ulcer，PAU)；5型：醫(yī)源性或創(chuàng)傷性AD[15]。

4 AD的發(fā)病機(jī)制

4.1 高血壓 高血壓被認(rèn)為是AD的重要危險(xiǎn)因素[17]。70%～90%的AD患者中存在高血壓，遠(yuǎn)端AD患者中高血壓則更為常見(jiàn)。血壓持續(xù)增高時(shí)，由于剪切力對(duì)主動(dòng)脈壁施加了一個(gè)長(zhǎng)軸應(yīng)力，增加了主動(dòng)脈壁分層的傾向。同時(shí)，由于滋養(yǎng)血管的血流減少，導(dǎo)致主動(dòng)脈中膜的外部缺血，硬度增加，產(chǎn)生一個(gè)層內(nèi)剪切力，對(duì)夾層的發(fā)生也有重要作用[16]。此外，高血壓影響了主動(dòng)脈壁的構(gòu)成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解加速、彈性組織溶解以及膠原透明樣變，最終可引起內(nèi)膜破裂[18]。除高血壓外，遺傳因素(Marfan綜合征、Ehler-Danlos綜合征、Loeys-Dietz綜合征、主動(dòng)脈瓣二葉畸形)、炎癥[炎癥細(xì)胞和炎癥因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)、骨橋蛋白、單細(xì)胞趨化蛋白]、血管緊張素Ⅱ、外傷、缺氧和氧化應(yīng)激、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征也是引起AD的重要因素[3]。

4.2 主動(dòng)脈粥樣硬化性潰瘍破裂 AD大部分是因?yàn)橹鲃?dòng)脈粥樣硬化性潰瘍破裂，血液流入破口內(nèi)，或者是滋養(yǎng)動(dòng)脈中膜的血管破裂形成壁內(nèi)血腫。目前普遍認(rèn)為，AD在已經(jīng)發(fā)生內(nèi)膜撕裂或中層血腫后，血管內(nèi)血液流動(dòng)作用于血管壁的力使剝離的血腫繼續(xù)蔓延，其影響因素包括血液的黏度、血壓、速度(剪切力)、渦流、脈搏波的陡峭度、周?chē)鷦?dòng)脈的阻力和后負(fù)荷度[16]。AD形成的分子機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全闡明，但有研究顯示MMP在AD的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。MMP主要由平滑肌細(xì)胞合成，與正常主動(dòng)脈相比，AD患者主動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞的密度沒(méi)有變化，也沒(méi)有平滑肌細(xì)胞凋亡的表現(xiàn)，但是超微結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，中層平滑肌細(xì)胞的骨橋蛋白表達(dá)增強(qiáng)，表明平滑肌細(xì)胞的功能由收縮功能轉(zhuǎn)向合成功能。免疫組織化學(xué)研究表明，在AD入口處的內(nèi)膜、中膜和鄰近的主動(dòng)脈壁等部位，平滑肌細(xì)胞胞質(zhì)中MMP-1表達(dá)增強(qiáng)，內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞胞質(zhì)中MMP-22和MMP-29表達(dá)也較遠(yuǎn)隔部位增強(qiáng)，夾層入口和鄰近主動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞胞質(zhì)中基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)和TIMP-2表達(dá)也較遠(yuǎn)隔部位和正常主動(dòng)脈增強(qiáng)，提示AD的發(fā)生與主動(dòng)脈某段平滑肌細(xì)胞MMP活性改變導(dǎo)致的主動(dòng)脈壁脆弱有關(guān)，這一變化也可能與血流動(dòng)力學(xué)因素密切相關(guān)[19]。

4.3 AD引起癲癇的主要機(jī)制 AD引起癲癇的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：①Stanford A型AD主要累及升主動(dòng)脈，導(dǎo)致血管狹窄以及低血壓，因此腦部血流灌注減少；②AD形成的栓子可能在腦部形成局部栓塞，造成局部或大面積的大腦缺血缺氧；③大腦缺血缺氧導(dǎo)致氨基酸類(lèi)[谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、甘氨酸、天冬氨酸、?；撬醈、單胺類(lèi)遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺)及乙酰膽堿等遞質(zhì)傳遞異常，使神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞發(fā)生了變化[20]。大量研究表明，GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有3種不同的GABA受體，即GABAA受體、GABAB受體和GABAC受體。GABAA受體是腦內(nèi)最為普遍的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，與癲癇的關(guān)系最為密切。既往研究顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的早期，GABA作用于突觸后神經(jīng)元的GABAA受體，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，最終使突觸后神經(jīng)元去極化，從而增加了神經(jīng)元的興奮性[21]。由此可見(jiàn)，AD誘發(fā)癲癇可能是通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元異常同步放電，擾亂了神經(jīng)傳遞的正常模式，使腦電圖上出現(xiàn)放電紊亂(腦電圖發(fā)作)，而癲癇產(chǎn)生的不同征象取決于癲癇發(fā)作的起源部位(癲癇病灶或區(qū)域)及連接部位?；趦蓚€(gè)神經(jīng)元之間通信模型的研究顯示，癲癇發(fā)作往往起源于癲癇灶內(nèi)興奮增強(qiáng)或抑制減弱，其產(chǎn)生、傳播或終止發(fā)作可由不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)參與[22]。

5 AD的臨床癥狀

約96%的AD患者臨床表現(xiàn)為突發(fā)、急起、劇烈、呈撕裂樣或刀割樣的疼痛，且疼痛很少放射至頸、肩或手臂等部位。不同類(lèi)型的AD破裂后疼痛的部位不同，Stanford A型最常見(jiàn)的是前胸痛，Stanford B型最常見(jiàn)背痛和腹痛[12]。同時(shí)，AD伴隨著雙上肢或者單側(cè)上下肢的血壓和脈搏差異[23]。此外，AD可見(jiàn)咯血、呼吸困難等肺部癥狀；部分患者可發(fā)生胰腺炎或急性腎功能異常；小于5%的AD患者可發(fā)生腸系膜動(dòng)脈缺血，臨床可表現(xiàn)為不典型腹痛，但有40%的患者無(wú)腹痛。AD患者神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生率為15%～40%[15]，而癲癇占神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的3%[24]。以癲癇為首發(fā)癥狀的AD常被忽視而導(dǎo)致診斷延遲或誤診，引起嚴(yán)重的后果。當(dāng)AD患者發(fā)生癲癇時(shí)，會(huì)出現(xiàn)一系列交感神經(jīng)過(guò)度活躍的癥狀，如口吐白沫、牙關(guān)緊閉、陣發(fā)性高熱、出汗、呼吸急促、心率增快、肌張力升高、尿失禁、意識(shí)水平改變等[11]。此外，部分患者還可能出現(xiàn)Babinski征陽(yáng)性[25]。由于大劑量β受體阻滯劑的使用，可能不會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速[11]。隨著時(shí)間的推移，患者逐漸出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，嚴(yán)重的低血壓，氧飽和度下降，肌張力下降，深反射消失，瞳孔散大及對(duì)光反射消失等[10]。部分患者可發(fā)生存在于整個(gè)病程的偏癱并伴隨上肢無(wú)意識(shí)彎曲和肩部疼痛[10,23]。AD患者的癲癇癥狀很容易被一些小的刺激誘導(dǎo)，如氣管插管和更換傷口敷料等[11]。因此，雖然避免這些刺激因素較為困難，但需要時(shí)刻保持警惕[18]。

6 AD引起癲癇的診斷

AD引起的癲癇的診斷與其他癲癇人群的診斷原則并無(wú)不同，但患者可能因有意識(shí)障礙、認(rèn)知缺損或失語(yǔ)等原因，無(wú)法描述及記憶起發(fā)作事件，易導(dǎo)致誤診、漏診。另一方面AD患者可能存在多種合并癥，如心血管疾病、糖尿病、高脂血癥等，故在診斷過(guò)程中應(yīng)注意與短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、低血糖及其他藥物或代謝障礙等原因所致的癥狀性癲癇發(fā)作相鑒別。

6.1 腦電圖檢查 腦電圖檢查可評(píng)估患者腦部的放電情況。局灶性慢波、彌漫性慢波及腦電圖正常者，癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性相對(duì)較低。相反，腦電圖中有一側(cè)或兩側(cè)各自獨(dú)立的周期性癲癇樣放電者，癲癇發(fā)作的可能性較高。如腦電圖中有局限性棘波，癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性極高。雖然腦電圖具有十分重要的作用，但也有患者在癲癇發(fā)作時(shí)腦電圖顯示為正常[11]。因此，AD患者行腦電圖檢查并不能完全確診是否有癲癇，但對(duì)預(yù)測(cè)癲癇的發(fā)生仍有重要作用。對(duì)于喪失意識(shí)的癲癇患者，可采用格拉斯哥評(píng)分評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度[26]。此外，可行腦部CT和MRI檢查，但是由于AD引起的癲癇主要是由于大腦缺血缺氧導(dǎo)致的，腦部CT及MRI檢查結(jié)果往往無(wú)明顯異常，因此，腦部CT和MRI的作用主要是與其他腦部器質(zhì)性疾病引起的癲癇相鑒別[10]。

6.2 其他電生理及影像學(xué)檢查 當(dāng)懷疑AD時(shí)，進(jìn)行心電圖檢查十分必要，因?yàn)锳D引起胸痛的患者可產(chǎn)生ST段壓低，需要與非ST段抬高型心肌梗死鑒別，否則將引起誤治等嚴(yán)重后果[27]。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(transthoracic echocardiography，TTE)、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography，TEE)可動(dòng)態(tài)、直觀地觀察主動(dòng)脈剝脫內(nèi)膜的運(yùn)動(dòng)，探測(cè)真假腔內(nèi)血流速度的分層，并可能提供血流動(dòng)力學(xué)方面的信息。X線胸片可作為AD的篩選技術(shù)，其主要征象是上縱隔或者主動(dòng)脈弓降部擴(kuò)張?jiān)鰧?，邊緣模糊。胸部CT是目前最為常用的AD影像學(xué)診斷方法，但根據(jù)CT影像對(duì)確定AD的破裂口、分支血管情況以及是否有主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全較為困難。MRI是一種非侵入性的影像學(xué)檢查，其敏感性和特異性高于CT，可幫助準(zhǔn)確判斷AD的類(lèi)型，并且能顯示破口位置、主動(dòng)脈反流、胸腔積液及主動(dòng)脈瓣的情況，但不能用于已安裝人工起搏器及其他金屬植入物的患者。主動(dòng)脈造影能清晰地顯示主動(dòng)脈、分支血管有無(wú)受累、假腔內(nèi)血栓形成、主動(dòng)脈瓣反流及冠狀動(dòng)脈有無(wú)病變[16]，是一種精確的檢查方法。大多數(shù)疑似急性AD的患者均需進(jìn)行各種檢查，包括心電圖、超聲心動(dòng)圖、X線胸片、CT和MRI。但心電圖和胸片的敏感性及特異性太低，無(wú)法確定或排除診斷[1]。TEE和MRI診斷的平均敏感性和特異性均超過(guò)95%，在高檢出概率的情況下，MRI顯示AD的情況略好于TEE[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，主動(dòng)脈造影一直被認(rèn)為是診斷AD的金標(biāo)準(zhǔn)，其特異性和敏感性分別為93%～95%和85%～98%[16]。此外，實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)AD的診斷也具有一定作用。AD患者的生化檢查顯示D-二聚體和肌酐明顯增高[28]，血?dú)夥治鲲@示患者存在代謝性酸中毒[10]。

由于癲癇是腦部異常放電的結(jié)果，所以癲癇的診斷主要依靠典型的臨床表現(xiàn)和異常的腦電圖。當(dāng)AD以癲癇為癥狀尤其是首發(fā)癥狀時(shí)，往往會(huì)被醫(yī)生忽略而延誤AD的診斷，因此，對(duì)癲癇患者存在AD的可能性時(shí)刻保持警惕非常重要。

7 治 療

7.1 危急情況的搶救 由于AD引起的癲癇主要是大腦缺血缺氧導(dǎo)致的，無(wú)顯著的器質(zhì)性病變，因此主要采用對(duì)癥治療。當(dāng)AD引起癲癇發(fā)作時(shí)，僅給予可樂(lè)定無(wú)明顯效果，只有采用溴麥角環(huán)肽(多巴胺-2受體的選擇性激動(dòng)劑)合并嗎啡才能控制這一癥狀。此外，有必要行氣管插管(保持持續(xù)的通氣狀態(tài))，同時(shí)給予丙泊酚、神經(jīng)松弛劑、苯二氮卓類(lèi)等藥物[11]。當(dāng)出現(xiàn)低血壓時(shí)，給予氫-乙基淀粉和血管加壓素有助于升高血壓[10]。

7.2 危險(xiǎn)因素的控制 對(duì)于AD的治療，首先是控制升高的血壓。生活方式與高血壓有很大的關(guān)系，如飲酒、鹽攝入過(guò)多、體力活動(dòng)減少、超過(guò)正常水平的體重指數(shù)，以及恐懼、緊張、憤怒、憂郁等情緒均是高血壓的重要危險(xiǎn)因素。許多疾病與高血壓也有密切的關(guān)系，如高尿酸血癥、高脂血癥與高血壓的發(fā)生呈正相關(guān)，糖尿病和高血壓呈現(xiàn)群集現(xiàn)象[29]。因此，控制或避免以上危險(xiǎn)因素是使血壓維持在正常水平的重要手段。當(dāng)血壓持續(xù)升高時(shí)，有必要進(jìn)行早期、規(guī)律、終身的藥物治療。可單獨(dú)或聯(lián)合使用鈣通道阻滯劑、腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑、噻嗪類(lèi)利尿劑、α或β受體阻滯劑等降低血壓[30]。

7.3 主動(dòng)脈夾層的治療 對(duì)于AD，外科手術(shù)是最重要的治療方法。Stanford A型AD外科治療的主要目的是預(yù)防可能導(dǎo)致心包填塞和死亡的心包積液。同時(shí)，AD導(dǎo)致的主動(dòng)脈反流和冠狀動(dòng)脈阻塞的突然發(fā)作需要緊急的外科手術(shù)，手術(shù)的主要方法是切除升主動(dòng)脈有內(nèi)膜撕裂的部分，并用復(fù)合材料替代。當(dāng)主動(dòng)脈瓣仍保持完好時(shí)，可采用介入操作。當(dāng)撕裂累及主動(dòng)脈弓或降主動(dòng)脈時(shí)，由于不可能切除整個(gè)受累的動(dòng)脈內(nèi)膜，因此需要部分或完全的動(dòng)脈弓代替。Stanford B型AD外科治療的主要目的是減少AD引起的頑固性疼痛、快速擴(kuò)展的膜內(nèi)血腫或主動(dòng)脈周或縱膈血腫等危及生命的并發(fā)癥。其他并發(fā)癥如主動(dòng)脈重要分支嚴(yán)重缺血等可采用支架介入治療或?qū)Ч芤龑?dǎo)的閉塞性薄板開(kāi)窗術(shù)，以改善大動(dòng)脈遠(yuǎn)端真腔血流，若該方法不能減輕癥狀，則仍然需要外科手術(shù)治療。但有研究顯示對(duì)于沒(méi)有并發(fā)癥的AD患者，外科手術(shù)治療并未顯示出比介入治療更有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于一些病情復(fù)雜的AD，介入治療正在逐漸地代替外科手術(shù)治療[31]。

8 展 望

AD引起的癲癇雖然少見(jiàn)，但是早期且準(zhǔn)確地通過(guò)癲癇癥狀診斷出AD可以顯著提高患者的生存率。在無(wú)器質(zhì)性腦部疾病的癲癇患者中，進(jìn)行X線胸片或者TTE或TEE檢查對(duì)于AD的檢出具有重要價(jià)值。AD破裂時(shí)的病死率極高，除了早期診斷并行手術(shù)治療外，早期預(yù)防AD的發(fā)生更為重要。保持良好的生活習(xí)慣，勤鍛煉，保持健康的體重等可以有效地避免AD的發(fā)生，而對(duì)于可能引起AD的遺傳因素(如Marfan綜合征等)，應(yīng)該定期地行X線胸片等檢查，以盡早檢出主動(dòng)脈的異常情況并進(jìn)行處理。目前報(bào)道的AD誘發(fā)癲癇的病例數(shù)不多，但大多數(shù)患者因漏診而死亡，臨床醫(yī)生應(yīng)引起重視。

總之，由于AD引起的癲癇可增加AD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但目前并未引起醫(yī)生和患者足夠的重視，因此在患者發(fā)生癲癇時(shí)應(yīng)考慮AD的可能性，以盡早診出AD并予以規(guī)范化和個(gè)體化的治療。