陳金良，鄒子揚(yáng)，宋婷婷，李東華，劉征，劉武巖

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種慢性的全身性疾病，其病變主要累及體循環(huán)的大中型動(dòng)脈。研究顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化有一定的聯(lián)系，通過(guò)檢測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜和斑塊可以間接評(píng)估冠脈阻塞程度和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。╋L(fēng)險(xiǎn)[1,2]。他汀類(lèi)藥物的調(diào)脂作用和對(duì)動(dòng)脈硬化斑塊的療效已經(jīng)得到證明[3,4]，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，老年人使用推薦劑量（10 mg）以上阿托伐他汀時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶升高和便秘等不良反應(yīng)較多見(jiàn)，并且隨藥物劑量增加而加重[5]，使得他汀類(lèi)藥物在老年人群中的應(yīng)用有所受限。因此，本研究探討了5 mg劑量阿托伐他汀對(duì)老年冠心病患者頸動(dòng)脈粥樣斑塊的療效、血脂以及超敏C反應(yīng)蛋白的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2016年1月～2017年12月于解放軍281醫(yī)院診斷為老年穩(wěn)定性冠心病伴高脂血癥同時(shí)經(jīng)超聲檢查合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的退休軍人患者182例為研究對(duì)象，排除動(dòng)脈炎性疾病、肝腎功能障礙和風(fēng)濕免疫性疾病等。研究對(duì)象以抽簽法隨機(jī)分為小劑量組（n=64）、中劑量組（n=60）和大劑量組（n=58）。其中，小劑量組64例，男性43例，女性21例，年齡60～82歲，平均（69.32±8.64）歲；中劑量組60例，男性42例，女性18 例，年齡61～85歲，平均（70.33±9.57）歲；大劑量組58例，男性40例，女性18例，年齡60～82歲，平均（69.93±8.83）歲。三組之間治療前一般臨床資料包括年齡、男女比例、吸煙人數(shù)、服用常規(guī)冠心病治療藥物之間均無(wú)顯著性差異（P均＜0.05）。

1.2 治療方法在冠心病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，小劑量組、中劑量組和大劑量組分別給予阿托伐他汀鈣片5 mg、10 mg、20 mg，每晚一次口服，療程6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)分別于治療前和治療后6個(gè)月早晨空腹采血檢測(cè)患者血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。同時(shí)應(yīng)用LOGIQ E9彩色多普勒超聲儀對(duì)患者進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊檢查[6]，探頭頻率為10～15 MHz自動(dòng)變頻，患者選擇仰臥位，頭部偏向?qū)?cè)大約45°，選擇頸動(dòng)脈長(zhǎng)軸斷面，檢查范圍為雙側(cè)頸動(dòng)脈分叉前4 cm至分叉后15 cm處，對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）進(jìn)行測(cè)量，測(cè)量指標(biāo)選擇最大值，并以頸動(dòng)脈內(nèi)局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔厚度≥1.3 mm定義為動(dòng)脈斑塊，檢測(cè)斑塊大小、性質(zhì)（低回聲、混合回聲、高回聲）等。由經(jīng)驗(yàn)豐富的不知情分組情況的兩名超聲醫(yī)師同時(shí)確定。并在治療后2個(gè)月和6個(gè)月時(shí)檢測(cè)患者血糖和肝功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況182例患者中共159例完成了全程觀察，三組的失訪患者例數(shù)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在剔除的病例中，因肌痛停藥者5例（中劑量組1例，大劑量組4例），自動(dòng)調(diào)換藥物者4例，放棄檢測(cè)者11例，每組各有1例發(fā)生急性心肌梗死。

2.2 三組患者治療前后血脂及hs-CRP水平治療前三組患者血脂和hs-CRP水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后6個(gè)月三組患者血脂各項(xiàng)指標(biāo)及hs-CRP較治療前均有顯著下降（P均＜0.05），且大劑量組優(yōu)于中劑量組、中劑量組優(yōu)于小劑量組（P＜0.05），表1。

表1 三組患者治療前后血脂及血清hs-CRP水平比較（±s）

表1 三組患者治療前后血脂及血清hs-CRP水平比較（±s）

注：TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后小劑量組比較，bP＜0.05；與治療后中劑量組比較，cP＜0.05

組別 時(shí)間 n TC（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L） TG（mmol/L） hs-CRP（mg/L）小劑量組 治療前 64 6.23±2.47 1.07±0.32 4.28±0.87 1.64±1.29 5.84±1.38治療后 56 5.08±0.96a 1.17±0.45a 3.04±0.46a 1.62±1.21 3.69±1.04a中劑量組 治療前 60 6.18±2.66 1.09±0.29 4.33±0.79 1.61±1.31 5.72±1.43治療后 52 4.86±0.37ab 1.17±0.42a 2.84±0.37ab 1.51±1.23ab 3.47±1.12ab大劑量組 治療前 58 6.23±2.47 1.07±0.39 4.24±0.81 1.66±1.25 5.56±1.51治療后 51 4.11±0.36abc 1.15±0.47a 2.47±0.34abc 1.46±1.37ab 2.18±1.21abc

2.3 三組患者治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變化治療6個(gè)月后，三組患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊直徑、厚度、面積較治療前均明顯縮小，IMT值亦明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。治療6個(gè)月后，中劑量組、大劑量組斑塊各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于小劑量組（P均＜0.05），但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表2。

2.4 不良反應(yīng)三組患者的不良反應(yīng)中主要是消化系統(tǒng)癥狀。大劑量組有7例（12.1%）、中劑量組有4例（6.7%）出現(xiàn)腹脹、納差，對(duì)癥處理后緩解，堅(jiān)持服用至研究結(jié)束。大劑量組有9例（15.5%）出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，但未超過(guò)正常高值3倍，應(yīng)用保肝藥后恢復(fù)正常；中劑量組有1例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高且超過(guò)正常高值3倍，將阿托伐他汀鈣減為5 mg，1個(gè)月后恢復(fù)正常；小劑量組未見(jiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。大劑量組5例，中劑量組2例發(fā)生便秘，給予對(duì)癥處理后緩解。中劑量組、大劑量組各有1例出現(xiàn)肌痛癥狀，自動(dòng)調(diào)換藥物退出觀察。

表2 三組患者治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊情況比較（±s）

表2 三組患者治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊情況比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后小劑量組比較，bP＜0.05

組別 時(shí)間 n 斑塊直徑（mm） 斑塊厚度（mm） 斑塊面積（mm2） IMT（mm）小劑量組 治療前 64 5.89±1.78 2.29±0.47 25.86±8.01 1.63±0.39治療后 56 4.82±1.61a 1.62±0.35a 23.46±7.13a 1.52±0.55a中劑量組 治療前 60 5.93±1.81 2.27±0.55 26.07±7.75 1.61±0.48治療后 52 4.16±1.09ab 1.53±0.41a 22.72±6.94ab 1.44±0.41ab大劑量組 治療前 58 5.82±1.79 2.31±0.49 26.12±7.86 1.65±0.45治療后 51 4.03±1.15ab 1.39±0.71ab 22.59±6.82ab 1.49±0.38a

3 討論

老年患者頸動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊形成與心腦血管疾病呈正相關(guān)，且IMT和頸動(dòng)脈斑塊對(duì)于預(yù)測(cè)心腦血管病的敏感性為84%，特異性為79%[1,6]。由于頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確，因此，可通過(guò)頸動(dòng)脈超聲監(jiān)測(cè)藥物對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的療效來(lái)對(duì)老年人冠狀動(dòng)脈硬化程度和治療效果進(jìn)行評(píng)估。研究表明，常規(guī)劑量阿托伐他汀可顯著降低TG、TC和LDL-C濃度，并可通過(guò)降低LDL-C水平減少脂質(zhì)在斑塊中的沉積，縮小脂核[7]。同時(shí)可有效改善血管內(nèi)皮功能，增強(qiáng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶等作用，抑制血小板聚集、抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，促進(jìn)斑塊消退，可通過(guò)減少炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)穩(wěn)定纖維帽，預(yù)防其破裂[8,9]。但長(zhǎng)期臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)致肝酶升高、便秘和肌痛等副作用，尤其老年人本身腸道蠕動(dòng)功能減弱，容易加重便秘，降低老年冠心病患者長(zhǎng)期服用的依從性[10]。

本研究結(jié)果顯示，5 mg、10 mg和20 mg劑量的阿托伐他汀均能有效降低老年冠心病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者TC、TG、LDL-C和hs-CRP水平，升高HDL-C水平，調(diào)脂作用強(qiáng)度依次為20 mg組大于10 mg組大于5 mg組，說(shuō)明阿托伐他汀的調(diào)脂作用具有劑量相關(guān)性。國(guó)外有研究[11]應(yīng)用阿托伐他汀鈣5 mg/d治療高膽固醇患者，能顯著降低TC及白介素-8，并能縮小斑塊的厚度。另有應(yīng)用阿托伐他汀10 mg/d有效治療高脂血癥頸動(dòng)脈斑塊報(bào)道[12,13]，早期降脂作用不如（20～40）mg/d，但6個(gè)月的長(zhǎng)期治療對(duì)LDL-C和頸動(dòng)脈斑塊的影響相當(dāng)，且副作用明顯減少。與既往研究結(jié)果一致，本研究中，老年冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊患者口服5 mg/d阿托伐他汀治療6個(gè)月后，血TC、LDL-C和hs-CRP均有下降。應(yīng)用超聲觀察三組患者阿托伐他汀治療6個(gè)月后頸動(dòng)脈斑塊和IMT的結(jié)果顯示，三組頸動(dòng)脈斑塊面積、厚度和IMT較治療前有所減小（P均＜0.05），5 mg劑量組治療后斑塊的改善程度低于其他兩個(gè)劑量組（P＜0.05），20 mg和10 mg劑量組間差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。盡管小劑量阿托伐他汀對(duì)血脂影響不如大劑量者，但從抑制炎癥因子水平上看，5 mg阿托伐他汀可使hs-CRP水平明顯下降，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程及其斑塊的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程起著重要抑制作用[14]，表明小劑量阿托伐他汀可通過(guò)發(fā)揮調(diào)脂以外的抗炎作用來(lái)達(dá)到阻止或延緩頸動(dòng)脈斑塊發(fā)展的目的。

綜上，盡管臨床上應(yīng)用他汀類(lèi)藥物大多數(shù)是安全的，但由于老年人常合并多種慢性疾病需要服用多種藥物，加之有不同程度的肝、腎功能減退及藥代動(dòng)力學(xué)改變，易于發(fā)生藥物不良反應(yīng)，因而對(duì)老年患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物要個(gè)體化。對(duì)于冠心病合并高脂血癥頸動(dòng)脈斑塊的老年患者，可首先應(yīng)用阿托伐他汀20 mg治療，LDL-C達(dá)標(biāo)后，或發(fā)生肝酶升高時(shí)可改為10 mg劑量來(lái)阻止或延緩頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生發(fā)展；對(duì)于耐受較差者，5 mg/d小劑量阿托伐他汀也能有效降低老年冠心病患者的血脂和炎性因子水平，縮小斑塊面積，且藥物治療安全性相對(duì)增加。因此，5 mg/d小劑量阿托伐他汀也不失為治療老年冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊患者一種有效而安全的選擇。