劉春萍，宮彥婷，貢玉苗，崔振雙

心血管疾病及竇性心動過速患者往往都存在交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，從而引起心率加快等一系列癥狀，影響患者生活質(zhì)量及預后。傳統(tǒng)的β受體阻滯劑在降低心率的同時，也降低血壓，使得部分患者不能耐受，從而影響病情控制[1]。伊伐布雷定是一種新型降低心率的藥物，為選擇性心臟竇房結(jié)起搏離子流（If）通道阻滯劑，可有效避免傳統(tǒng)β受體阻滯劑對心臟傳導系統(tǒng)及血壓的影響，從而有效控制患者心率[2,3]。本研究觀察對比門診慢性充血性心力衰竭、持續(xù)性房顫和單純竇性心動過速患者使用伊伐布雷定和傳統(tǒng)β受體阻滯劑的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選2017年8月～2018年4月就診于陸軍總醫(yī)院心內(nèi)科門診的52例符合使用β受體阻滯劑適應癥但血壓偏低的患者，其中男性32例，女性20例，年齡28～81（60.6±14.0）歲，慢性心力衰竭18例（合并房顫者3例），持續(xù)性房顫16例，陣發(fā)性房顫3例，新發(fā)快速房撲1例，單純竇性心動過速14例（暫排除器質(zhì)性疾?。Ｂ孕乃セ颊呔稀吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2014》標準[4]，其中心功能NYHA分級Ⅱ級者12例，Ⅲ級者6例，均是在使用利尿劑、ACEI或ARB、地高辛、用或未用β受體阻滯劑。所有患者中有19例正在服用小劑量β受體阻滯劑，其中酒石酸美托洛爾6.25 mg，2/d（12例），富馬酸比索羅爾1.25～2.5 mg，1/d（7例）。所有患者平素基礎血壓＜120/80 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。排除標準：心功能Ⅳ級患者、甲狀腺功能亢進等器質(zhì)性疾病導致心動過速、基礎血壓≥120/80 mmHg的患者。將患者隨機分為予以伊伐布雷定片的觀察組26例（心衰9例，快速房顫9例，快速房撲1例，單純竇速7例）和予以酒石酸美托洛爾的對照組26例（心衰9例，快速房顫10例，單純竇速7例）。

1.2 方法

1.2.1 治療方式所有入組患者在原來基礎用藥或未用藥基礎上，觀察組予以伊伐布雷定片，起始劑量5 mg/次，2/d， 最大劑量7.5 mg/次；對照組予以酒石酸美托洛爾，起始劑量6.25 mg，2/d，能耐受情況下逐漸增加劑量；已經(jīng)使用β受體阻滯劑的繼續(xù)加用酒石酸美托洛爾起始6.25 mg，2/d，最大使用劑量12.5～50 mg，2/d，治療目標是將心衰患者靜息心率降至＜65 次/min，快速房顫及單純竇性心動過速者靜息心率降至＜80次/min，觀察用藥8周時療效。

1.2.2 兩組患者一般情況及療效比較記錄所有患者一般情況包括性別、年齡、基礎疾病及就診時靜息心率和血壓，比較治療前和治療后8周靜息心率和血壓情況。

1.2.3 超聲心動圖慢性心衰患者通過超聲心動圖檢查觀察對比治療前后心功能變化。采用IU22彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦），S5-1經(jīng)胸探頭，探查頻率1～5MHz。受試者左側(cè)臥位，于標準胸骨左緣左室長軸切面測量左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左房內(nèi)徑（LAD）、室間隔厚度（VST）、左室后壁厚度（LVPWT）、心尖四腔心切面Simpson法測量左室舒張末容積（LVEDV）、每搏輸出量（SV）、LVEF。

1.2.4 用藥期間藥物不良反應記錄比較兩組患者用藥期間藥物不良反應包括低血壓、心動過緩、頭暈、乏力等發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率等均無明顯差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者治療前后靜息血壓、心率的比較兩組患者治療后心率都有顯著下降（P均＜0.05），觀察組靜息心率控制顯著優(yōu)于對照組（P＜0.01）；觀察組治療前后血壓無明顯變化（P＞0.05），但對照組治療后血壓有明顯下降（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后靜息血壓和心率變化

2.3 兩組慢性充血性心力衰竭患者治療前后心功能比較觀察組治療后LVESDE、LVEDD及LVEF均較治療前有顯著改善（P均＜0.05），但對照組無明顯改善（P均＞0.05）（表3）。

表3 慢性心力衰竭患者兩組間心功能變化比較

2.4 兩組患者副作用比較對照組患者頭暈、乏力等副作用顯著高于治療組（P均＜0.05），但低血壓、心動過緩發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）（表4）。

3 討論

對于血壓偏低的心血管病患者，往往難以耐受傳統(tǒng)β受體阻滯劑，使得這部分人群的基礎心率不易控制，而不論對于健康人群還是有基礎心血管疾病的人群，靜息心率水平均與預后密切相關(guān)[5-7]。本研究納入的均為基礎心率較快、血壓偏低、難以耐受β受體阻滯劑的患者，包括慢性充血性心力衰竭18例，持續(xù)性房顫16例，陣發(fā)性房顫3例，快速房撲1例，排除器質(zhì)性心臟病的單純竇性心動過速14例。我們發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定在不影響血壓的情況下，不僅能降低竇性心動過速患者的心率，也能降低持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者的心室率，1例快速房撲患者在用藥后24 h心律轉(zhuǎn)復竇性。對慢性心衰患者，在用藥8周后不僅心室率降低，超聲心動圖檢測的左室收縮末內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑及左室射血分數(shù)較治療前均有明顯改善，效果明顯好于對照組。

表4 兩組患者副作用比較

傳統(tǒng)β受體阻滯劑是治療心衰的基線用藥，根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]，所有慢性充血性心力衰竭、病情相對穩(wěn)定以及結(jié)構(gòu)性心臟病且LVEF≤40%者，均必須且終身使用β受體阻滯劑，推薦足量足效使用，除非有禁忌癥或不能耐受。但對血壓偏低的患者其使用受限，如何長期控制血壓偏低的慢性心衰患者心率，從而減少再住院率和死亡率是多年來臨床的一個棘手問題。選擇性心臟起搏離子流（If）通道阻滯劑伊伐布雷定可顯著延長心室舒張期時間且對心肌收縮力沒有影響，避免傳統(tǒng)β受體阻滯劑對血壓影響的副作用?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2014》推薦，不能耐受β受體阻滯劑、靜息心率≥70 次/min的有癥狀慢性心衰患者，可給予伊伐布雷定。伊伐布雷定治療慢性心衰（SHIFT）臨床研究顯示，該藥最大劑量（7.5 mg，2/d）平均降低心率10.8次[8]。本研究結(jié)果也顯示對血壓偏低的慢性心衰患者，由于β受體阻滯劑使用受限，該藥療效優(yōu)于β受體阻滯劑，但是該藥降低心率效果有限，對部分患者即使使用達到最大劑量（7.5 mg，2/d），靜息心率仍不能達到目標心率。

既往認為伊伐布雷定僅能降低竇性心率，而本研究發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定對于持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者也可降低其心室率。關(guān)于伊伐布雷定對房顫患者心率的影響，國外也有相似報道。 Turley等報道該藥可降低持續(xù)房顫患者心室率[9]。我們復習相關(guān)文獻，1979年Brown等第一次提出If電流理論，即心臟起博細胞的緩慢舒張期去極化是心臟自動跳動的電學基礎，If是一種當達到起搏電壓時由負電壓和細胞內(nèi)cAMP激活的內(nèi)向電流。If電流抑制劑可選擇性的阻斷這一電流，因此這類藥物可降低靜息及運動時的心率，這是伊伐布雷定降低竇性心率的理論基礎。但近期動物實驗結(jié)果顯示，整個心肌都存在超級化激活的環(huán)核苷酸門控的陽離子通道4（HCN4），HCN4是負責If電流表達的主要基因[10,11]。Verrier和同事在活豬和豚鼠誘發(fā)的房顫模型中發(fā)現(xiàn)使用伊伐布雷定后房室結(jié)傳導和心室率呈顯著的頻率依賴性減慢[12]。

副作用方面，觀察組使用中僅一例心衰患者在服藥過程中出現(xiàn)竇性心動過緩，日間最低心率40 次/min，伴有低血壓、胸悶、頭暈等不適癥狀，經(jīng)及時調(diào)整劑量，靜息心率恢復至60 次/min左右，不適癥狀消失，考慮該患者存在潛在竇房結(jié)功能障礙，其余患者心率明顯下降的同時血壓未見明顯影響，也未見其他不良反應。酒石酸美托洛爾在使用過程中降低心率的同時，對血壓也有降低作用，使患者出現(xiàn)低血壓、頭暈、乏力等副作用，從而難以耐受，不能達到很好的控制心率效果。

本研究提示，對于血壓偏低難以難受β受體阻滯劑的快速心律失?；颊撸练ゲ祭锥ㄊ强刂菩氖衣实囊粋€較好的選擇，但對于潛在竇房結(jié)功能低下的患者，在使用伊伐布雷定時仍需密切監(jiān)測心率情況。由于本研究觀察病例數(shù)較少，結(jié)論有待于今后擴大病例數(shù)繼續(xù)驗證。