谷鴻秋，周支瑞，章仲恒，周權(quán)

當(dāng)醫(yī)學(xué)模式從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)發(fā)展到循證醫(yī)學(xué)，再到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，數(shù)據(jù)價值得到前所未有的重視，大數(shù)據(jù)時代數(shù)據(jù)的獲取、存儲及分析與預(yù)測技術(shù)的迅速發(fā)展，使得個性化醫(yī)療的遠(yuǎn)景越來越成為可能[1]。臨床預(yù)測模型作為風(fēng)險與獲益評估的量化工具，可為醫(yī)生、患者及衛(wèi)生行政人員的決策提供更直觀、理性的信息，因此其應(yīng)用也越來越普遍。本文將從臨床預(yù)測模型的概念、應(yīng)用場景及研究思路三個方面做一總結(jié)。

1 臨床預(yù)測模型的基本概念

臨床預(yù)測模型（Clinical Prediction Models，CPMs），又稱臨床預(yù)測規(guī)則（Clinical prediction rules）、風(fēng)險預(yù)測模型（Risk prediction models）、預(yù)測模型（Predictive models）或風(fēng)險評分（Risk scores），是指利用數(shù)學(xué)公式估計特定個體當(dāng)前患有某病或?qū)戆l(fā)生某結(jié)局的概率[2-5]。臨床預(yù)測模型包括診斷模型（Diagnostic models）和預(yù)后模型（Prognostic models）（圖1）[3]。診斷模型關(guān)注的是基于研究對象的臨床癥狀和特征，診斷當(dāng)前患有某種疾病的概率，多見于橫斷面研究；預(yù)后模型關(guān)注的是在當(dāng)下健康狀況下（健康或患?。?，未來一段時間內(nèi)發(fā)生某結(jié)局（發(fā)病、復(fù)發(fā)、死亡，傷殘及并發(fā)癥）的概率，多見于隊列研究。狹義的預(yù)后模型特指被診斷患某病后，未來一段時間內(nèi)疾病復(fù)發(fā)、死亡，傷殘或發(fā)生并發(fā)癥的概率。臨床預(yù)測模型中，常見結(jié)局為患病、發(fā)病、疾病的復(fù)發(fā)、死亡，傷殘及并發(fā)癥。常見的預(yù)測因子（Predictors）包括社會人口學(xué)特征（如年齡、性別）、疾病史、用藥史、體格檢查結(jié)果、影像、電生理、血樣尿樣檢查、病理檢查、疾病階段與特征以及組學(xué)（基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及藥物基因組學(xué)等）指標(biāo)。預(yù)測因子在其它文獻(xiàn)中也稱作預(yù)后因素（Prognostic factors）、決定因素（Determinants），或者是更接近統(tǒng)計術(shù)語的協(xié)變量、自變量。診斷模型與預(yù)后模型的劃分只是從應(yīng)用場景的角度來區(qū)分的，從統(tǒng)計建模的角度來說，二者并無本質(zhì)差異。例如，模型的結(jié)局多為是否發(fā)生，屬于二分類變量；研究效應(yīng)指標(biāo)均為結(jié)局出現(xiàn)的絕對風(fēng)險，即發(fā)生的概率，而非相對危險度（RR）、比值比（OR）或者風(fēng)險比（HR）等相對效應(yīng)指標(biāo)；在模型的技術(shù)層面，也都需面臨預(yù)測因子的選擇、建模策略的制定、模型性能的評價等環(huán)節(jié)（圖2）。

圖1 臨床預(yù)測模型的概念

圖2 診斷模型與預(yù)后模型的異同

與臨床預(yù)測模型緊密關(guān)聯(lián)的概念是預(yù)測模型研究（Prediction model studies）和預(yù)測研究（Prognosis/prediction research），但文獻(xiàn)中未見具體定義。按照“預(yù)測研究策略”（PROGRESS）研究組提出的框架，臨床預(yù)測模型研究包括四個方面[7-10]：①基本預(yù)后研究，即自然狀態(tài)以及當(dāng)前醫(yī)療質(zhì)量下疾病的進(jìn)程；②預(yù)后因素研究，即與預(yù)后相關(guān)的特定因素；③預(yù)后模型研究，即建立、驗證預(yù)測個體未來結(jié)局風(fēng)險的統(tǒng)計模型，并評估其影響；④分層醫(yī)學(xué)研究，即利用預(yù)后信息調(diào)整個體或是具有相同特征人群的治療決策。其中前兩點(diǎn)分別對應(yīng)傳統(tǒng)流行病學(xué)研究中疾病的基本描述與危險因素研究，第三點(diǎn)對應(yīng)本文所討論的預(yù)后模型，最后一點(diǎn)所提及的“分層醫(yī)學(xué)”與“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”相對應(yīng)[11]。筆者認(rèn)為，臨床預(yù)測模型，既可為循證醫(yī)學(xué)提供高質(zhì)量的證據(jù)，也可做為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用和普及的有利工具。《個體預(yù)后與診斷的多變量預(yù)測模型透明報告》（TRIPOD）研究組將預(yù)測模型研究分為五大類[3]：①尋找預(yù)后與診斷因子的研究；②無外部驗證的預(yù)測模型建立研究；③有外部驗證的預(yù)測模型建立研究；④預(yù)測模型驗證研究；⑤預(yù)測模型影響研究。五類研究的差異見圖3，其中尋找預(yù)后與診斷因子的研究及模型影響研究同其它三類在目的、研究設(shè)計以及結(jié)果報告上有所不同。尋找預(yù)后與診斷因子的研究旨在識別出診斷或是預(yù)后的獨(dú)立因子，而非為個性化預(yù)測建立最終的預(yù)測模型。預(yù)測模型影響研究旨在比較應(yīng)用與不應(yīng)用預(yù)測模型在醫(yī)生和患者醫(yī)療決策及患者健康結(jié)局上的效果差異。與其它四類不同，預(yù)測模型影響研究應(yīng)遵循比較干預(yù)研究設(shè)計，而非單個隊列研究設(shè)計。預(yù)測模型影響研究最理想的設(shè)計類型是整群隨機(jī)試驗。各類研究在結(jié)果報告上的差異，具體可參考TRIPOD聲明清單[3]。

圖3 五類預(yù)測模型研究

2 臨床預(yù)測模型的應(yīng)用場景

臨床預(yù)測模型在醫(yī)學(xué)研究與實踐中非常普遍。借助臨床預(yù)測模型，臨床研究者可以更精準(zhǔn)的篩選合適的研究對象，醫(yī)生和患者可更好的做出醫(yī)療決策，政府部門與衛(wèi)生管理者也可更好的進(jìn)行醫(yī)療質(zhì)量管理，合理配置醫(yī)療資源。此外，臨床預(yù)測模型的作用也體現(xiàn)在疾病的三級預(yù)防體系中：①一級預(yù)防：臨床預(yù)測模型可以給患者和醫(yī)生提供基于當(dāng)前的健康狀態(tài)下，未來患有某病的量化風(fēng)險值（概率），為健康教育和行為干預(yù)提供更直觀、有力的科學(xué)工具。例如，基于福明翰心臟研究的福明翰心血管病危險評分明確了降低血脂、血壓可以預(yù)防心肌梗死[6]。②二級預(yù)防：診斷模型常借助無創(chuàng)的、低成本、易采集的指標(biāo)，構(gòu)建高靈敏度和特異度的診斷方案，踐行“早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療”的疾病預(yù)防理念，具有重要的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。③三級預(yù)防：預(yù)后模型可對疾病的復(fù)發(fā)、死亡，傷殘及發(fā)生并發(fā)癥的概率給出量化的估算，指導(dǎo)對癥治療和康復(fù)方案的制定，防止疾病復(fù)發(fā)、降低病死率，減少傷殘，促進(jìn)功能恢復(fù)，提高生存質(zhì)量。

3 臨床預(yù)測模型的研究思路

臨床預(yù)測模型并非單純擬合一個數(shù)學(xué)模型那樣草率簡單。從模型建立到應(yīng)用，臨床預(yù)測模型有一套完整的研究流程。多個學(xué)者都曾討論過臨床預(yù)測模型的研究思路[2,12-15]。筆者綜合文獻(xiàn)及個人研究經(jīng)驗，總結(jié)其研究步驟如下（圖4）。

圖4 臨床預(yù)測模型的研究思路

3.1 研究問題的確立與研究類型的選擇臨床預(yù)測模型適合回答疾病的診斷或預(yù)后相關(guān)問題，不同問題需采用不同的研究設(shè)計類型。例如，對于診斷類問題，其預(yù)測因子與結(jié)局均在同一時點(diǎn)或很短時間內(nèi)，適合采用橫斷面研究數(shù)據(jù)構(gòu)建診斷模型；對于預(yù)后類問題，其預(yù)測因子與結(jié)局有縱向時間邏輯，適合采用隊列研究數(shù)據(jù)擬合預(yù)后模型。診斷模型研究中，需要有“金標(biāo)準(zhǔn)”來單獨(dú)診斷疾病，且“金標(biāo)準(zhǔn)”的診斷應(yīng)該在“盲法”狀態(tài)下進(jìn)行，即“金標(biāo)準(zhǔn)”的診斷不能借助預(yù)測模型中的預(yù)測因子信息，以避免診斷評估偏倚（Diagnostic review bias）。預(yù)后模型研究中，預(yù)測因子與結(jié)局的本質(zhì)就是縱向關(guān)系，且研究者通常希望獲得在自然狀態(tài)下疾病的轉(zhuǎn)歸，因此前瞻性隊列研究是預(yù)后模型最常見，也是最佳研究設(shè)計類型。

3.2 設(shè)計與實施，數(shù)據(jù)管理與質(zhì)控若為全新研究，則應(yīng)從研究方案、研究者操作手冊、病例報告表、倫理批件等相關(guān)文件的準(zhǔn)備開始，并進(jìn)行數(shù)據(jù)管理與質(zhì)控；若為基于其它研究數(shù)據(jù)開展的回顧性研究，也應(yīng)對數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評估，并根據(jù)實際情況確定用于建模和驗證的數(shù)據(jù)集。

3.3 臨床預(yù)測模型的建立與評價建立模型前，應(yīng)明確已知的、已報道的預(yù)測因子，確定入選預(yù)測因子的原則及方法、選用模型的類型（傳統(tǒng)模型通常包括適合二分類變量的Logistic回歸模型、適合生存數(shù)據(jù)的Cox回歸模型，以及適合頻數(shù)資料的泊松回歸模型）。擬合模型、估算模型參數(shù)后，運(yùn)用區(qū)分度（Discrimination），校準(zhǔn)度（Calibration）等指標(biāo)評估模型的性能。

3.4 臨床預(yù)測模型的驗證預(yù)測模型的效果很有可能因場景、人群的改變而變化。因此，完整的預(yù)測模型研究應(yīng)包括模型的驗證。驗證內(nèi)容包括模型內(nèi)部效度和外部效度。內(nèi)部效度體現(xiàn)模型的可重復(fù)性（Reproducibility），利用研究項目本身的數(shù)據(jù)通過交叉驗證（Cross-validation）、Bootstrap驗證等方法來回答；外部效度體現(xiàn)模型的普遍性（Generalizability），需利用研究項目本身以外的數(shù)據(jù)（從時間上、地理上獨(dú)立或完全獨(dú)立的數(shù)據(jù)）來回答。

3.5 臨床預(yù)測模型的應(yīng)用與影響評估臨床預(yù)測模型的最終意義在于應(yīng)用臨床預(yù)測模型是否改變了醫(yī)生/患者的行為、改善了患者的結(jié)局或成本效應(yīng)，此即臨床預(yù)測模型的影響研究。與臨床預(yù)測模型的驗證不同，評估模型影響研究需要設(shè)計隨機(jī)對照試驗，且通常為整群隨機(jī)對照試驗來評估。

3.6 臨床預(yù)測模型的更新即便是經(jīng)過良好驗證的臨床預(yù)測模型，由于疾病危險因素、未測量的危險因素、治療措施及治療背景等隨時間變化，模型性能因此下降，此即校準(zhǔn)度漂移（Calibration drift）。因此，臨床預(yù)測模型需不斷進(jìn)化、動態(tài)更新。

臨床預(yù)測模型的本意是借助少量的、易收集的、檢測成本低廉的預(yù)測因子來預(yù)測疾病的狀態(tài)和預(yù)后。因此，大多數(shù)預(yù)測模型都是短小精煉型的。這在信息技術(shù)不發(fā)達(dá)、數(shù)據(jù)收集、存儲、分析成本高的時代是科學(xué)而理性的。但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、技術(shù)的進(jìn)步，數(shù)據(jù)的收集、存儲成本大大降低，數(shù)據(jù)分析技術(shù)日益提高，臨床預(yù)測模型也應(yīng)突破固有的觀念，采用更大量豐富的數(shù)據(jù)（大數(shù)據(jù)），復(fù)雜的模型和算法（機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能），以更精準(zhǔn)的結(jié)果服務(wù)于醫(yī)生、患者及醫(yī)療決策者。