鄧通，汪洋，黃笛，曾憲濤，靳英輝，任學(xué)群，王行環(huán)

臨床實(shí)踐指南是縮小當(dāng)前最佳證據(jù)與臨床實(shí)踐間差距的臨床決策工具[1]。目前制訂臨床指南已經(jīng)成為國(guó)際熱點(diǎn)，各國(guó)的醫(yī)學(xué)團(tuán)體、政府機(jī)構(gòu)及其它組織都在積極制訂各種疾病診治指南。而基于循證醫(yī)學(xué)方法制訂臨床實(shí)踐指南在我國(guó)也得到了逐步開(kāi)展和重視[2]，循證指南最關(guān)鍵的三個(gè)要素是全面收集現(xiàn)有研究證據(jù)，對(duì)收集到的證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)推薦意見(jiàn)進(jìn)行分級(jí)[3]。在多個(gè)證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦強(qiáng)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，GRADE（The Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）分級(jí)方法[4]受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者最廣泛的認(rèn)可，它突破了單從研究設(shè)計(jì)角度考慮證據(jù)質(zhì)量的局限性，在對(duì)推薦建議分級(jí)時(shí)將證據(jù)質(zhì)量和其它因素（如患者選擇、資源可利用性等）進(jìn)行綜合考慮。GRADE方法是由GRADE工作組于2004年推出的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級(jí)方法[5]。目前WHO和Cochrane協(xié)作網(wǎng)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)際組織、協(xié)會(huì)已采納GRADE分級(jí)方法。在本系列文章共納入指南制訂手冊(cè)36部，其中英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與服務(wù)優(yōu)化研究所（NICE）、歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）、中華醫(yī)學(xué)會(huì)等19部指南制訂手冊(cè)推薦采用GRADE分級(jí)方法，另有4部采用根據(jù)GRADE改編的版本[6]。在接下來(lái)若干篇文章中將會(huì)詳細(xì)介紹與GRADE方法有關(guān)的概念、實(shí)踐和工具。

1 GRADE方法的基本概念

GRADE方法不僅是一個(gè)評(píng)級(jí)方法，它提供了一個(gè)透明和結(jié)構(gòu)化的過(guò)程，用于制訂衛(wèi)生保健領(lǐng)域的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和指南的證據(jù)摘要，以及執(zhí)行制訂建議所涉及的步驟。GRADE方法詳細(xì)說(shuō)明了一種構(gòu)建問(wèn)題的方法，選擇感興趣的結(jié)局指標(biāo)并評(píng)估其重要性，評(píng)價(jià)證據(jù)，將證據(jù)與患者和社會(huì)兩者的價(jià)值觀和偏好結(jié)合，以形成最終推薦意見(jiàn)，還為臨床醫(yī)生和患者在臨床實(shí)踐中使用推薦意見(jiàn)，以及為決策者制訂衛(wèi)生政策時(shí)應(yīng)用該系統(tǒng)提供了指導(dǎo)[7]。

1.1 GRADE方法的優(yōu)勢(shì)與目前存在的其他證據(jù)分類(lèi)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)相比，GRADE方法具有以下優(yōu)勢(shì)：①它由一個(gè)具有廣泛代表性的國(guó)際指南制訂小組制訂；②明確界定了證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度；③清楚評(píng)價(jià)了不同治療方案的重要結(jié)局；④對(duì)不同級(jí)別證據(jù)的升級(jí)與降級(jí)有明確、綜合的標(biāo)準(zhǔn)；⑤從證據(jù)評(píng)級(jí)到推薦意見(jiàn)強(qiáng)度全過(guò)程透明；⑥明確承認(rèn)患者價(jià)值觀和意愿；⑦就推薦意見(jiàn)的強(qiáng)弱，分別從臨床醫(yī)生、患者、政策制訂者角度做出了明確實(shí)用的詮釋?zhuān)虎噙m用于制作系統(tǒng)評(píng)價(jià)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估及指南開(kāi)發(fā)。GRADE方法制訂推薦意見(jiàn)的原理見(jiàn)圖1[8]。

圖1 形成推薦的GRADE過(guò)程原理圖

1.2 GRADE方法對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度的定義與分級(jí)GRADE方法為系統(tǒng)評(píng)價(jià)和指南提供了一個(gè)證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)的體系，同時(shí)為指南推薦強(qiáng)度評(píng)級(jí)提供了一種系統(tǒng)方法[8]?！白C據(jù)質(zhì)量”在指南中被定義為在多大程度上確信效應(yīng)估計(jì)值支持作出推薦，“推薦強(qiáng)度”為在多大程度上確信干預(yù)效果利大于弊或弊大于利[9]。最后將每一結(jié)局相對(duì)應(yīng)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)定為“高、中、低和極低”四個(gè)等級(jí)具體（表1）。GRADE方法將推薦強(qiáng)度分為“強(qiáng)推薦和弱推薦”兩個(gè)等級(jí)具體（表2）。在使用GRADE方法時(shí)，指南小組用“強(qiáng)推薦”表示他們確信相關(guān)的干預(yù)措施利大于弊。用“弱推薦”表示干預(yù)措施有可能利大于弊，但他們把握不大。對(duì)于不同的決策者，推薦強(qiáng)度也有不同含義（框1）。

1.3 GRADE方法中影響證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度的因素

1.3.1 影響證據(jù)質(zhì)量的因素GRADE方法對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)的方法始于研究設(shè)計(jì)，它將隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)定為高質(zhì)量證據(jù)，觀察性研究定為低質(zhì)量證據(jù)，然后列出5個(gè)可能降低證據(jù)質(zhì)量的因素及3個(gè)可能提高證據(jù)質(zhì)量的因素（框2）。

1.3.2 影響推薦強(qiáng)度的因素推薦強(qiáng)度反映了指南專(zhuān)家組在多大程度上確信干預(yù)的理想效果超過(guò)了針對(duì)該推薦意圖的患者范圍內(nèi)的不良反應(yīng)，反之亦然[10]。而決定推薦強(qiáng)度共有四個(gè)關(guān)鍵因素，分別是利弊平衡，證據(jù)質(zhì)量，價(jià)值觀和意愿以及成本（表3）[11]。

2 GRADE方法在各種研究領(lǐng)域中的應(yīng)用

目前GRADE方法已被廣泛傳播，出現(xiàn)在各個(gè)研究領(lǐng)域。最開(kāi)始GRADE方法最成熟的應(yīng)用領(lǐng)域是干預(yù)性和觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和治療性臨床實(shí)踐指南，GRADEpro軟件也是針對(duì)干預(yù)性研究而開(kāi)發(fā)的。但現(xiàn)在GRADE方法在診斷性研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)和診斷性臨床實(shí)踐指南中的應(yīng)用也已經(jīng)得到了長(zhǎng)足發(fā)展[12]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)GRADE方法在病因研究[13]、預(yù)后研究[14]、成本-效果研究[15]、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[16]、網(wǎng)狀Meta分析[17]和護(hù)理[18]等領(lǐng)域的應(yīng)用也展開(kāi)了積極的探索。

3 GRADE方法的分級(jí)工具

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)詳情表

表2 GRADE證據(jù)推薦強(qiáng)度的詳情表

3.1 GRADEpro簡(jiǎn)介GRADE工作組推出了一款簡(jiǎn)易、透明的軟件GRADEprofiler（GRADEpro），極大方便了GRADE系統(tǒng)方法學(xué)的普及與應(yīng)用[19]。近10年來(lái)，GRADE方法學(xué)得到了廣泛推廣與應(yīng)用[20]，在證據(jù)分級(jí)和指南制訂過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。GRADEpro適用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和其他類(lèi)型觀察性研究的證據(jù)體的質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要針對(duì)干預(yù)性證據(jù)的質(zhì)量分級(jí)。GRADEpro最初研發(fā)是為Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)(CDSR)創(chuàng)建結(jié)果總結(jié)表（SoF），它還能創(chuàng)建GRADE證據(jù)概要表（GRADE evidence profile，EP）和評(píng)價(jià)概觀表（Overview of Reviews table，OoR）?，F(xiàn)在，隨著GRADE系統(tǒng)的廣泛推廣，GRADEpro也用于非Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)中[19]。

框1 GRADE中推薦強(qiáng)度的含義

3.2 GDT簡(jiǎn)介為適應(yīng)計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的飛速發(fā)展，使GRADE系統(tǒng)證據(jù)分級(jí)及推薦強(qiáng)度方法學(xué)更加便捷地推廣和使用，GRADE工作組于2013年正式推出了一款在線工具Guideline Development Tool（GRADEpro GDT）——“循證實(shí)踐指南研發(fā)工具”，希望通過(guò)GDT致力于將干預(yù)和診斷類(lèi)實(shí)踐指南制訂過(guò)程中的重要數(shù)據(jù)和流程進(jìn)行整合，更方便研究者使用[20]。目前該在線工具已經(jīng)過(guò)數(shù)次更新，其在整體頁(yè)面風(fēng)格，研究問(wèn)題及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的錄入、導(dǎo)出與結(jié)果展示，利益沖突的管理，從證據(jù)到推薦的相關(guān)文件表格的產(chǎn)生，結(jié)果的在線共享與傳播等方面均進(jìn)行了更新。更新后的GRADEpro GDT在線工具更智能化和透明化，完善了證據(jù)質(zhì)量分級(jí)及循證實(shí)踐指南制訂過(guò)程，促進(jìn)了指南制訂的科學(xué)化和體系化。

4 GRADE方法中證據(jù)的呈現(xiàn)形式——證據(jù)概要表和結(jié)果總結(jié)表

臨床實(shí)踐指南和嚴(yán)格基于證據(jù)報(bào)告的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的關(guān)鍵一步都是證據(jù)總結(jié)，即對(duì)每一結(jié)局的質(zhì)量分級(jí)及效應(yīng)量估計(jì)。GRADE工作組已開(kāi)發(fā)出一套專(zhuān)門(mén)方法來(lái)呈現(xiàn)可得證據(jù)的質(zhì)量、與質(zhì)量評(píng)級(jí)有關(guān)的判斷及備選方案對(duì)所關(guān)注結(jié)局的影響?，F(xiàn)在我們將總結(jié)這些方法，并稱(chēng)這些方法為GRADE證據(jù)概要表和結(jié)果總結(jié)表。

框2 影響證據(jù)質(zhì)量的因素

表3 推薦強(qiáng)度的決定因素

證據(jù)概要表（表4）除有結(jié)果總結(jié)表的內(nèi)容外還包含了詳細(xì)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，即除有對(duì)每個(gè)結(jié)局的結(jié)果總結(jié)外，還包含了對(duì)決定證據(jù)質(zhì)量的每個(gè)因素的清晰評(píng)價(jià)。結(jié)果總結(jié)表（表5）包含了對(duì)每個(gè)結(jié)局的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，但沒(méi)有該評(píng)價(jià)所依托的詳細(xì)評(píng)判信息[7]。

表4 內(nèi)鏡下與腹腔鏡下對(duì)于闌尾炎治療效果的證據(jù)概要表

表5 內(nèi)鏡下與腹腔鏡下對(duì)于闌尾炎治療效果的結(jié)果總結(jié)表

5 GRADE方法中的常呈現(xiàn)的效應(yīng)指標(biāo)——相對(duì)效應(yīng)指標(biāo)和絕對(duì)效應(yīng)指標(biāo)

5.1 相對(duì)效應(yīng)指標(biāo)常用相對(duì)效應(yīng)指標(biāo)在二分類(lèi)變量中有相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、比值比（OR），相對(duì)危險(xiǎn)度減少值（RRR）和危險(xiǎn)比（HR）其95%的可信區(qū)間（CI）。在連續(xù)性變量中有標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。

（1）OR即比值比或優(yōu)勢(shì)比，是測(cè)量疾病與暴露聯(lián)系強(qiáng)度的一個(gè)重要指標(biāo)。是某組中某事件的比值與另一組內(nèi)該事件的比值之比。OR=1表示比較組間沒(méi)有差異。當(dāng)研究結(jié)局為不利事件時(shí)，OR＜1表示暴露可能會(huì)降低結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[21]。

（2）RR是rate ratio或risk ratio或relative risk的縮寫(xiě)，國(guó)內(nèi)翻譯為“相對(duì)危險(xiǎn)度”，其意義為兩組的事件率之比。RR是反映暴露（干預(yù)）與事件關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的最有用的指標(biāo)。RR=1表示比較組間沒(méi)有差異。當(dāng)研究結(jié)局為不利事件時(shí)，RR＜1表示干預(yù)可降低結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[21]（表4～5）。

（3）RRR反映了某試驗(yàn)因素使某結(jié)果的發(fā)生率增加或減少的相對(duì)量，但該指標(biāo)無(wú)法衡量發(fā)生率增減的絕對(duì)量。

（4）HR即危險(xiǎn)比，最適合時(shí)間事件數(shù)據(jù)分析的方法是通過(guò)危險(xiǎn)比來(lái)表示干預(yù)效應(yīng)的生存分析。Hazard和Risk在概念上相似，微小的差別在于Hazard表述的是瞬時(shí)風(fēng)險(xiǎn)而且可能隨時(shí)間不斷變化。HR的解釋也與RR類(lèi)似。時(shí)間事件數(shù)據(jù)的Meta分析通常需有單個(gè)患者數(shù)據(jù)（IPD）才可進(jìn)行[21]。

（5）SMD即標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差，為兩組估計(jì)均數(shù)差值除以平均標(biāo)準(zhǔn)差而得。由于消除了量綱的影響，因而結(jié)果可以被合并。

5.2 絕對(duì)效應(yīng)指標(biāo)常用的絕對(duì)效應(yīng)指標(biāo)在二分類(lèi)變量中有危險(xiǎn)差（RD），絕對(duì)危險(xiǎn)度降低（ARR），以及需要治療的病例數(shù)（NNT）。在連續(xù)性變量中有加權(quán)均數(shù)差（WMD）。

（1）RD即危險(xiǎn)差，也被稱(chēng)為歸因危險(xiǎn)度（AR）是指干預(yù)（暴露）組和對(duì)照組結(jié)局事件發(fā)生概率的絕對(duì)差值，其大小可反映試驗(yàn)效應(yīng)的大小。

（2）ARR和RD一樣是指干預(yù)（暴露）組和對(duì)照組結(jié)局事件發(fā)生概率的絕對(duì)差值。

（3）NNT是絕對(duì)危險(xiǎn)度的倒數(shù)，即NNT=1/ARR，是指要使一個(gè)患者從治療中得益所需要治療的患者總數(shù)，NNT作為一種國(guó)際公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，其意義表達(dá)準(zhǔn)確，直觀易懂，在臨床療效評(píng)價(jià)中逐漸被推廣應(yīng)用。

（4）WMD即加權(quán)均數(shù)差，在有些文章中的縮寫(xiě)直接使用MD，用于Meta分析中所有研究具有相同連續(xù)性結(jié)局變量（如體重）和測(cè)量單位時(shí)（表4）。

5.3 效應(yīng)指標(biāo)相互關(guān)系相對(duì)指標(biāo)（RR，OR，SMD）不受基線風(fēng)險(xiǎn)的影響，具有較好的一致性。但某些情況下相對(duì)指標(biāo)并不能反映關(guān)注事件的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)情況，容易夸大效應(yīng)。例某研究試驗(yàn)組某不良事件的發(fā)生率為0.05%, 對(duì)照組為0.005%，此時(shí)RR=10，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差RD僅0.045%。若專(zhuān)業(yè)上認(rèn)為0.05%的不良事件發(fā)生率是可以被接受的，或RD為0.045%可以接受，則此時(shí)單獨(dú)報(bào)告RR=10會(huì)讓人不能接受該干預(yù)措施導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)镽R=10意味著非常強(qiáng)的聯(lián)系。對(duì)于普通醫(yī)生和患者而言，他們希望獲得定量而非僅僅是定性結(jié)果。而絕對(duì)效應(yīng)與相對(duì)效應(yīng)相比能夠直觀的反應(yīng)兩組差異，更易被臨床醫(yī)生和患者理解，所以制作指南時(shí)強(qiáng)調(diào)絕對(duì)效應(yīng)或者絕對(duì)效應(yīng)與相對(duì)效應(yīng)相結(jié)合。如果主要結(jié)局為二分類(lèi)變量，則應(yīng)同時(shí)報(bào)告相對(duì)效應(yīng)（風(fēng)險(xiǎn)比或比值比）和絕對(duì)效應(yīng)（風(fēng)險(xiǎn)差），而單獨(dú)使用相對(duì)指標(biāo)或絕對(duì)指標(biāo)無(wú)法對(duì)效應(yīng)及其影響進(jìn)行完整描述。對(duì)連續(xù)性變量而言，WMD比SMD更容易解釋。由于SMD被標(biāo)準(zhǔn)化而無(wú)量綱，因而難于從專(zhuān)業(yè)上對(duì)其結(jié)果進(jìn)行解釋[21,22]。

當(dāng)出現(xiàn)二分類(lèi)變量時(shí)通常會(huì)通過(guò)相對(duì)效應(yīng)計(jì)算出絕對(duì)效應(yīng)來(lái)呈現(xiàn)結(jié)果。RR計(jì)算絕對(duì)效應(yīng)（每1000人）= 1000×| CER×（1-RR）|，CER=對(duì)照組中具有事件的人數(shù)÷對(duì)照組中的總?cè)藬?shù)。例：表4和表5的RR為0.31（95%CI：0.13～0.77），CER為7.1%。因此絕對(duì)效應(yīng)=1000×0.071×（1-0.31）=每1000少49。OR的絕對(duì)效應(yīng)的計(jì)算需要將OR轉(zhuǎn)換為RR，然后如上計(jì)算相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，然后如上計(jì)算相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，。HR的絕對(duì)效應(yīng)的計(jì)算也需要轉(zhuǎn)換為RR再計(jì)算，。

隨著臨床實(shí)踐指南的制訂與實(shí)施逐漸受到社會(huì)的關(guān)注，越來(lái)越多的臨床實(shí)踐指南被發(fā)布及傳播。證據(jù)與推薦意見(jiàn)分級(jí)方法學(xué)是指南制訂方法學(xué)的核心環(huán)節(jié)，目前GRADE方法作為證據(jù)與推薦意見(jiàn)分級(jí)的最新發(fā)展，也越來(lái)越多的被引入應(yīng)用。GRADE方法學(xué)也一直在迎接挑戰(zhàn)，積極拓寬使用范圍。目前，GRADE方法評(píng)估合成證據(jù)體的質(zhì)量，不僅用于治療問(wèn)題，還可用于診斷、預(yù)后。可以處理干預(yù)研究、觀察性研究、動(dòng)物研究、網(wǎng)狀Meta分析及質(zhì)性研究Meta整合。希望能通過(guò)這一系列的文章能夠加強(qiáng)大家對(duì)于GRADE方法的理解，促進(jìn)正確應(yīng)用GRADE方法。