連麗霞，荊 艷，魏 云，趙新亮綜述，羅玉福審校（天津市永久醫(yī)院腦內(nèi)科 300450）

卒中是導(dǎo)致死亡和殘疾的一個(gè)重要原因，急性缺血性卒中的早期治療很關(guān)鍵，可以在一定程度上改善預(yù)后。而靜脈溶栓是超早期治療進(jìn)行血管再通的最快方法，但是靜脈溶栓后有出血風(fēng)險(xiǎn)，包括腦出血、消化道出血、泌尿系出血、呼吸道出血等。查找并明確腦梗死靜脈溶栓后出血的原因，能更好地選擇靜脈溶栓的適應(yīng)證，了解相對(duì)或絕對(duì)禁忌證，以便篩選更多的適合靜脈溶栓的患者，并對(duì)容易出現(xiàn)靜脈溶栓后出血的癥狀提前做出判斷和預(yù)防，減輕患者的痛苦和負(fù)擔(dān)。本文將從急性缺血性卒中患者溶栓后不同出血部位的原因進(jìn)行綜述。

1 繼發(fā)腦出血

吳立新[1]的一項(xiàng)研究顯示，急性腦梗死患者若不接受靜脈溶栓、抗栓或抗凝治療，其自然的出血轉(zhuǎn)化率為16.7%，但幾乎無(wú)致死性的出血轉(zhuǎn)化。有研究提示，在腦梗死超早期進(jìn)行靜脈溶栓治療時(shí)，其出血轉(zhuǎn)化是嚴(yán)重的并發(fā)癥[2]。腦梗死后繼發(fā)腦出血的原因考慮有以下幾個(gè)方面。

1.1 “栓子遷移”和閉塞性血管血流再通 郭文超等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在未進(jìn)行靜脈溶栓的腦梗死患者中，自發(fā)出血發(fā)生比例最高的是心源性腦梗死?！八ㄗ舆w移”學(xué)說(shuō)可解釋腦梗死后出血的原因，當(dāng)脫落的栓子引起動(dòng)脈血管閉塞后，引起該動(dòng)脈供血區(qū)中心缺血壞死，超過(guò)“時(shí)間窗”后的半暗帶細(xì)胞也可缺血壞死，栓子崩解后向血管遠(yuǎn)端推進(jìn)，這時(shí)遠(yuǎn)端的血管已發(fā)生缺血、壞死，原來(lái)因缺血損傷的毛細(xì)血管內(nèi)皮發(fā)生滲漏，加之再灌注后受動(dòng)脈灌注壓的沖擊，梗死區(qū)出現(xiàn)繼發(fā)性出血。靜脈溶栓后栓子崩解、血管再通、血流恢復(fù)，遠(yuǎn)端缺血壞死的腦血管可出現(xiàn)滲血或出血。

1.2 腦梗死面積 劉遠(yuǎn)紅等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在非溶栓的急性腦梗死患者中，出現(xiàn)自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化比例最高的亞型是大動(dòng)脈粥樣硬化性，占45.12%，考慮與該亞型中多數(shù)為大面積腦梗死有關(guān)，大面積腦梗死也是腦梗死后繼發(fā)出血的危險(xiǎn)因素。當(dāng)腦梗死面積較大時(shí)，其周圍的腦水腫也較明顯，水腫的腦組織及水腫周圍的腦組織內(nèi)的血管受壓，局部血液循環(huán)不暢，導(dǎo)致腦細(xì)胞及毛細(xì)血管出血缺血性損害，血液淤滯，長(zhǎng)時(shí)間缺血、缺氧使血管內(nèi)膜極易變性斷裂，腦血管通透性增加，待水腫消退后，局部循環(huán)建立，被腦水腫壓迫損傷的血管重新恢復(fù)灌注，在血流的沖擊下，易發(fā)生缺血部位的滲血及出血。出血面積可為斑點(diǎn)狀，也可為片狀出血，一般不影響預(yù)后。

1.3 側(cè)支循環(huán)形成 靜脈溶栓可以在腦梗死超早期溶解血栓，開(kāi)放側(cè)支循環(huán)。在腦梗死后的2周或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，側(cè)支循環(huán)可不斷自發(fā)建立。腦梗死后第2周在梗死灶周圍開(kāi)始建立側(cè)支循環(huán)，此時(shí)腦水腫消退，已新生的血管努力通過(guò)吻合支進(jìn)入已經(jīng)受損的血管，引起毛細(xì)血管破裂，出現(xiàn)斑點(diǎn)或片狀出血。腦梗死周圍新生的毛細(xì)血管增生活躍，并且尚未成熟，容易出現(xiàn)滲血。超過(guò)“時(shí)間窗”后的側(cè)支循環(huán)建立可造成腦梗死后繼發(fā)出血。早期在病灶周圍形成的良好的側(cè)支循環(huán)由于新生血管的功能不完善，容易發(fā)生出血性腦梗死。

1.4 缺血再灌注損傷 有研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注損傷會(huì)引起繼發(fā)腦出血和活性氧釋放增多，激活了能促進(jìn)血管基底膜降解的基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9），與側(cè)支循環(huán)共同作用，促進(jìn)腦梗死后的出血轉(zhuǎn)化。腦缺血后可加重先天性免疫和繼發(fā)性免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，加重腦損傷，同時(shí)產(chǎn)生大量的自由基進(jìn)一步加重腦損傷[5]。魯文果等[6]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，給予缺血后適應(yīng)治療組的神經(jīng)功能評(píng)分均高于缺血再灌注組。缺血后適應(yīng)是最近提出的一個(gè)新概念，是指為了減輕缺血再灌注損傷，在缺血再灌注之前給腦血管組織進(jìn)行數(shù)次但短暫的再灌注循環(huán)。在臨床工作中，可考慮給予缺血后適應(yīng)治療，以減輕腦損傷，減少腦梗死后繼發(fā)出血，改善臨床預(yù)后。

1.5 性別 對(duì)于性別對(duì)靜脈溶栓后發(fā)生顱內(nèi)出血的影響，國(guó)際上的研究發(fā)現(xiàn)并不一致。有研究顯示，溶栓后24 h顱內(nèi)出血的發(fā)生率女性高于男性[7]。而LORENZANO等[8]對(duì)國(guó)際相關(guān)的卒中治療和卒中溶栓等的資料分析后發(fā)現(xiàn)，接受阿替普酶靜脈溶栓治療后，男性和女性的癥狀性顱內(nèi)出血率相似。

1.6 肥胖 目前有多項(xiàng)研究表明，肥胖可降低靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生率。HASSAN等[9]對(duì)靜脈溶栓患者的資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，靜脈溶栓治療后，肥胖者急性缺血性卒中后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為4.5%，非肥胖者急性缺血性卒中后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為6.3%。KIM等[10]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)與肥胖程度呈負(fù)相關(guān)，肥胖程度的增加反而使急性缺血性卒中的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)降低。但是目前缺乏降低肥胖者卒中后繼發(fā)出血的相關(guān)機(jī)制的研究資料。

1.7 血壓升高與血壓變異性 高血壓患者血壓的變異性和血壓的平均水平不僅對(duì)心腦血管系統(tǒng)造成嚴(yán)重危害，而且加重高血壓患者的靶器官損害、影響整體預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性卒中患者中，溶栓后24 h內(nèi)收縮壓的變異度是腦實(shí)質(zhì)出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。目前，血壓的變異性導(dǎo)致器官損害的機(jī)制有以下4項(xiàng)：（1）組織灌注壓時(shí)高時(shí)低，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞；（2）血壓變異性增高時(shí)，激活腎素血管緊張素系統(tǒng)等體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)；（3）血壓變異性增高時(shí)，與炎癥因子有關(guān)的因子增高，加重炎性反應(yīng)和組織損害；（4）增加心肌細(xì)胞的凋亡。

1.8 血糖升高 長(zhǎng)期高血糖水平可引起廣泛的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害。目前，認(rèn)為高血糖增加出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制為血糖增高，加重細(xì)胞內(nèi)的無(wú)氧酵解反應(yīng)，乳酸堆積造成乳酸酸中毒，MMP 9水平升高，血管基底膜破壞增加，加重細(xì)胞水腫和死亡，增高急性缺血性卒中后出血轉(zhuǎn)化的概率。GNOFAM等[12]對(duì)無(wú)糖尿病史的急性腦梗死患者進(jìn)行靜脈溶栓后的資料分析顯示，基線血糖水平升高的非糖尿病急性腦梗死患者其靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的比例明顯增加。有研究顯示，糖化血紅蛋白水平預(yù)測(cè)急性缺血性卒中后給予靜脈溶栓治療后腦內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的價(jià)值高于既往有糖尿病史和急性期血糖升高，糖化血紅蛋白水平升高可作為溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素之一[13]。

1.9 血脂異常 近幾年的一些研究提示，低密度脂蛋白水平降低可加重腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)腦梗死后繼發(fā)出血的影響無(wú)定論[14]。另有國(guó)外研究提示，腦出血與血脂水平有關(guān)，膽固醇水平越低，腦出血的發(fā)生率越高，二者呈負(fù)相關(guān)[15?16]。劉藝等[17]研究提示，生理情況下，正常的血脂水平可維持血管壁的完整性，當(dāng)?shù)兔芏戎鞍缀停ɑ颍┠懝檀妓浇档蜁r(shí)，血管壁的完整性受到破壞，易于發(fā)生腦出血。SHIMAMURA等[18]的研究提示，強(qiáng)化降脂治療可以破壞血管的完整性，因?yàn)樵诮o予腦卒中患者阿托伐他汀80 mg口服強(qiáng)化降脂治療后，其繼發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于任何原因引起血脂水平降低的患者慎用降脂治療，而對(duì)于血脂水平降低的急性缺血性腦卒中患者慎用強(qiáng)化降脂治療。

1.10 腦組織微量出血 腦組織微量出血是腦微血管病的標(biāo)志，CHARIDIMOU等[19]的多項(xiàng)分析研究提示，在進(jìn)行靜脈溶栓的患者中，存在對(duì)腦組織微量出血的治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的有7.4%，無(wú)腦組織微量出血的經(jīng)靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化率為4.4%。而多于5個(gè)腦組織微量出血灶的病變多提示腦淀粉樣變，而腦淀粉樣變?yōu)槟X出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以，對(duì)于腦組織多發(fā)微量出血灶是否對(duì)靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化有影響應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

1.11 腦白質(zhì)稀疏 一項(xiàng)多中心的回顧性研究顯示，在進(jìn)行靜脈溶栓的患者中，頭磁共振成像顯示腦白質(zhì)稀疏的患者靜脈溶栓后發(fā)生繼發(fā)腦出血的比例為10.5%，而無(wú)腦白質(zhì)稀疏的患者繼發(fā)腦出血的比例僅為3.8%。腦白質(zhì)稀疏屬于微血管病變，出血傾向與其病變程度成正比：病變程度越重，溶栓后出血的概率越大。

1.12 年齡 隨著年齡的增加，患腦淀粉樣變性和腦白質(zhì)稀疏的比例增加，理論上溶栓后出血的概率也會(huì)增加。但楊建道等[20]的研究表明，80歲以上進(jìn)行靜脈溶栓的患者急性期的出血轉(zhuǎn)化率和病死率并不增高；黃良通等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，80歲以上急性缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓的預(yù)后良好率較未溶栓組高，而預(yù)后不佳的比例無(wú)明顯差異；鐘建斌等[22]研究顯示，80歲以上的急性缺血性卒中患者中，靜脈溶栓組的總出血率明顯增高，但是顱內(nèi)出血未增加。由此可見(jiàn)，不能將年齡大于或等于80歲作為靜脈溶栓的絕對(duì)禁忌證，而且80歲以上的急性缺血性卒中患者可從靜脈溶栓中獲益。

1.13 抗血小板藥物或抗凝藥物應(yīng)用 抗血小板治療在缺血性腦血管病的一、二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用廣泛。陸霞等[23]研究表明，溶栓前有抗血小板聚集藥物服用史可能會(huì)提高靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但是不影響患者90 d的獨(dú)立生活能力。還有研究表明，靜脈溶栓前有抗血小板聚集治療的患者在溶栓治療后癥狀性顱內(nèi)出血的比例增加，但溶栓后3個(gè)月的獨(dú)立生活能力差于溶栓前未有抗血小板藥物治療的患者[24]?？紤]在不同的研究或試驗(yàn)中，溶栓前抗血小板藥物應(yīng)有的劑量、應(yīng)有的時(shí)間、聯(lián)合用藥等情況不同，所以結(jié)論不盡相同，臨床在溶栓前需評(píng)估用藥情況，平衡溶栓治療的受益和風(fēng)險(xiǎn)，盡量達(dá)到最佳臨床效果。

1.14 其他原因 如感染、發(fā)熱、白細(xì)胞升高等均有可能是靜脈溶栓后繼發(fā)腦出血的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，腎功能減退、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、腦梗死前長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物等與溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

2 繼發(fā)消化道出血

消化道出血是急性缺血性卒中患者進(jìn)行溶栓和（或）抗栓治療時(shí)常出現(xiàn)的并發(fā)癥，上消化道出血和下消化道出血均在臨床上常見(jiàn)，大便潛血陽(yáng)性支持該診斷。上消化道出血更多見(jiàn)。消化道出血常見(jiàn)的原因：消化道炎癥或潰瘍、肝硬化、消化道息肉、消化道腫瘤等。溶栓前病變已存在或功能不良，在溶栓后癥狀明顯。

3 繼發(fā)泌尿系統(tǒng)出血

泌尿系統(tǒng)任一部位的出血，包括腎臟、輸尿管、膀胱和前列腺的出血，均可經(jīng)尿液排出體外，可表現(xiàn)為單純的鏡下血尿或合并肉眼血尿。血尿的內(nèi)科性原因多為腎小球的基底膜結(jié)構(gòu)和功能受損引起，外科性因素為感染、腫瘤、創(chuàng)傷、結(jié)石、先天性畸形等，良性前列腺增生也可引起泌尿系出血。

4 繼發(fā)呼吸道出血

喉及以下呼吸道任何部位的出血均可表現(xiàn)為咯血或痰中帶血，出血多者可阻塞呼吸道，危及生命?？┭牟∫蛴泻芏喾N，但張曉紅[25]對(duì)咯血患者總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，咯血的原因以肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、支氣管肺癌為主。

5 繼發(fā)牙齦出血

溶栓患者牙齦出血很常見(jiàn)，考慮為全身因素及局部病變共同作用的結(jié)果，牙齦的局部病變占主要因素。在致病菌和牙部結(jié)石長(zhǎng)期的刺激下，牙齦部位的毛細(xì)血管擴(kuò)張并且充血水腫，牙齦質(zhì)地變脆，容易發(fā)生出血現(xiàn)象。對(duì)于溶栓過(guò)程中出現(xiàn)的牙齦出血，可采用無(wú)菌紗布?jí)浩戎寡?、吸收性明膠海綿止血。

6 小 結(jié)

急性缺血性卒中進(jìn)行靜脈溶栓時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)高，可出現(xiàn)多系統(tǒng)、多部位出血，給治療增加了難度。在臨床靜脈溶栓之前，應(yīng)嚴(yán)格掌握靜脈溶栓的適應(yīng)證和禁忌證，在溶栓過(guò)程中，嚴(yán)密觀察患者的生命體征，仔細(xì)觀察患者的癥狀變化，早發(fā)現(xiàn)、早處理，減少患者并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后。

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