李志強(qiáng)，韓俊艷，郭宇俊，何 丹

（沈陽大學(xué)城市有害生物治理與生態(tài)安全遼寧省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽 110044）

汞是環(huán)境中重要的重金屬類污染物，汞污染來源廣泛，既有自然因素，也存在人為因素，目前，由人為因素導(dǎo)致的汞污染問題日益嚴(yán)重。自20世紀(jì)40年代以來，人們發(fā)現(xiàn)汞污染可導(dǎo)致Hunter Russell綜合征、水俁病等嚴(yán)重疾病，汞的危害逐步為人所知，目前汞被認(rèn)為是毒性最大的物質(zhì)之一[1]。

盡管對(duì)汞的毒性研究已有很長(zhǎng)的歷史，但是仍有很多問題尚不清楚，汞的毒理學(xué)研究仍是一個(gè)熱點(diǎn)問題。該文對(duì)汞污染的來源、中毒癥狀、毒代動(dòng)力學(xué)及毒理機(jī)制作進(jìn)行了綜述，以期為相關(guān)研究者提供一定的參考。

1 汞污染的來源

汞主要以3種基本狀態(tài)存在，即元素汞 （水銀）、無機(jī)汞（朱砂等）和有機(jī)汞（甲基汞等）。汞在自然界主要以元素汞與無機(jī)硫化汞形式存在，在地殼中約占千萬分之五。據(jù)估計(jì)，全世界每年向大氣中排放的汞達(dá)2 200 t，這些排放物中三分之一源自天然（火山噴發(fā)等），三分之二源于人為?；剂先紵尫诺墓既蚬偱欧帕康?5%[1]，美國毒物和疾病登記署（ATSDR）認(rèn)為，任何居住在汞礦區(qū)、醫(yī)療焚化爐或燃煤發(fā)電廠附近的居民都有汞中毒的危險(xiǎn)[2]。

汞的應(yīng)用廣泛，在工業(yè)上用于電池生產(chǎn)、在塑料生產(chǎn)中用作催化劑、在造紙生產(chǎn)中用作殺黏菌劑等。在醫(yī)學(xué)上，朱砂（硫化汞）作為中藥使用已有2 000多年的歷史，15世紀(jì)末的歐洲用汞來治療梅毒[2]。當(dāng)前，汞仍在牙科填充物中用作殺菌劑，在疫苗中用作防腐劑。一些消費(fèi)品和醫(yī)療產(chǎn)品含有汞成分，如皮膚美白霜或防腐面制品也含有汞。汞的廣泛應(yīng)用也使人類不可避免地接觸到它。

魚是人類食物中汞污染的重要來源。大氣中的元素汞沉降，在水中被微生物轉(zhuǎn)化，汞與甲基、乙基、苯基或類似基團(tuán)結(jié)合為有機(jī)汞，有機(jī)汞被較小生物攝取，再被較大的魚類吞食，這樣處于食物鏈頂部的魚就會(huì)蓄積大量的汞[3]。美國食品和藥物管理局（FDA）警告孕婦每周吃12盎司魚可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不良后果。據(jù)估計(jì)，美國超過25%的胎兒至少有30 d暴露于超過美國環(huán)保局（EPA）推薦的安全參考劑量[0.1 g 甲基汞/（kg·BW·d）]的汞水平，因而具有汞中毒風(fēng)險(xiǎn)[4]。

2 汞中毒癥狀

自20世紀(jì)40年代，汞的危害逐步為人類所認(rèn)識(shí)，汞中毒可以導(dǎo)致Hunter Russell綜合征與水俁病。

20世紀(jì)40年代，Hunter和Russell醫(yī)生在對(duì)接觸含汞殺菌劑而致甲基汞中毒的一名工人進(jìn)行尸檢時(shí)，發(fā)現(xiàn)其有明顯的神經(jīng)元破壞、大腦萎縮與皮質(zhì)損失現(xiàn)象，這是由汞導(dǎo)致的中毒癥狀的首次報(bào)道，這種汞中毒癥狀后被稱為Hunter Russell綜合征[2]。

1956年5月，日本熊本大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)生們遇到了一種新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者主要表現(xiàn)為腦損傷，后被證明是由于食用被化工廠排放的甲基汞污染的魚所致，該病后被稱作“水俁病”。20世紀(jì)60年代和70年代，人們?cè)谠摰貐^(qū)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，胚胎期暴露于汞的兒童出現(xiàn)了慢性腦損傷、智力低下、發(fā)育障礙、肝病、高血壓和代謝不良等一系列癥狀[5-6]。

3 汞的毒代動(dòng)力學(xué)研究

不同形態(tài)的汞的生物行為、毒代動(dòng)力學(xué)和臨床中毒癥狀不同。通常，吸入汞蒸氣的靶標(biāo)器官主要是腦組織，元素汞和無機(jī)汞主要損害腸黏膜與腎臟，而有機(jī)汞廣泛分布全身，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損和其他損害[7]，因而在討論汞的毒性時(shí)，必須區(qū)分不同汞形態(tài)的毒代動(dòng)力學(xué)。

3.1 元素汞

元素汞俗稱金屬汞或水銀，水銀蒸氣可溶解在血清中，黏附在紅細(xì)胞膜上，可被輸送到大腦，并停留在腦中，易通過血腦屏障和胎盤。除此以外，元素汞還可以沉積在甲狀腺、乳腺、心肌、肌肉、腎上腺、肝臟、腎臟、皮膚、睪丸和前列腺等各組織器官，可能導(dǎo)致這些器官的功能障礙。元素汞主要以氯化汞的形式排出，排泄半衰期從幾天到幾個(gè)月不等，其長(zhǎng)短主要與組織器官有關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位沉積的汞半衰期可以長(zhǎng)達(dá)幾年[8]。

3.2 無機(jī)汞

無機(jī)汞常見的有氯化亞汞、氯化汞和朱砂等。

氯化亞汞（Hg2Cl2）也被稱為甘汞，它是電化學(xué)中參考電極的組成部分。它難溶于水，不易被腸道吸收。甘汞毒性較低，但甘汞與粉紅病或肢端痛癥有關(guān)，說明甘汞還是有一定吸收的[9]。

氯化汞（HgCl2）可用作防腐劑和照相膠片的顯影劑，也是一些潤膚霜的成分。氯化汞具有很強(qiáng)的毒性，胃腸吸收率約為2%[10]，皮膚是否會(huì)滲透性吸收尚不明確。

朱砂是汞與硫結(jié)合的天然礦物，不溶于水、穩(wěn)定性好，是傳統(tǒng)中藥和印度阿育吠陀藥物中的重要成分[11-12]，根據(jù)我國藥典，大約40種中成藥含有朱砂。朱砂胃腸道吸收不良，產(chǎn)生神經(jīng)毒性所需的劑量比甲基汞高1 000倍。朱砂可導(dǎo)致腎臟汞蓄積，長(zhǎng)期使用朱砂可致腎功能障礙[13-15]。

3.3 有機(jī)汞

甲基汞是有機(jī)汞的主要形式，相關(guān)毒理學(xué)研究最為深入。魚體中的汞大部分是甲基汞，甲基汞容易吸收，進(jìn)入血流后分布于全身各組織[16]。甲基汞易透過血腦屏障，這可能與甲基汞和半胱氨酸的結(jié)合物模擬蛋氨酸進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制有關(guān)[17]。甲基汞可分布于大腦、肝臟、腎臟、胎盤與周圍神經(jīng)。甲基汞在人體中的排泄半衰期約為70 d，約90%由糞便中排泄，存在一定程度的腸肝循環(huán)，約20%的甲基汞可在母乳中排泄。隨著時(shí)間的推移，大腦中的汞可轉(zhuǎn)化成無機(jī)汞，并牢固地與含巰基（-SH）的大分子結(jié)合。這些汞—巰基復(fù)合物控制著汞的轉(zhuǎn)運(yùn)及其體內(nèi)毒性[3]。

4 汞的毒理機(jī)制

汞的毒理機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，但大多數(shù)研究認(rèn)為，汞與含巰基和硒基（-SeH）大分子的牢固結(jié)合起主要作用，這種結(jié)合破壞了重要分子的生物學(xué)功能。

4.1 汞與巰基和硒基結(jié)合

汞對(duì)存在于氨基酸、蛋白質(zhì)和酶中的巰基如谷胱甘肽 （GSH）和硒基如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）具有高度親和力，汞和巰基絡(luò)合物的穩(wěn)定常數(shù)很高，可以結(jié)合到任何的自由巰基上。汞與硒基的結(jié)合能力更強(qiáng)，因此，硒基比硫基更容易與汞相互作用。含硒的酶如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）和硫氧還原蛋白還原酶（TrxR）是汞的良好靶標(biāo)[18]。汞可干擾含硒、硫分子的生物學(xué)功能[19]，如可以改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，或通過修飾側(cè)鏈產(chǎn)生蛋白質(zhì)加合物，導(dǎo)致蛋白質(zhì)形狀和活性的變化[20]，當(dāng)巰基和硒基基團(tuán)處于酶的活性位點(diǎn)時(shí)影響更強(qiáng)。這些結(jié)合可導(dǎo)致氧化還原狀態(tài)失衡，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)退行性疾病和其他疾病[4]。

4.2 氧化應(yīng)激

汞與肽或蛋白質(zhì)中巰基和硒基的結(jié)合使得后者生物活性容易受到影響，當(dāng)與抗氧化有關(guān)的分子受到影響時(shí)會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。汞可引起幾種抗氧化酶的活性變化，如谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、谷胱甘肽還原酶（GR）、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT），汞也可引起谷胱甘肽耗竭，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激[18]。汞可直接誘導(dǎo)線粒體氧化損傷，從而導(dǎo)致氧自由基（ROS）的積累。此外，汞誘導(dǎo)的ROS過度生成與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞和細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的耗盡有關(guān)。ROS可通過多種機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞損傷，包括對(duì)脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)和DNA氧化的直接損傷[21]。

4.3 興奮毒性

興奮毒性通常指由于谷氨酸受體的過度激活而引起的神經(jīng)元的損傷和死亡，該受體影響細(xì)胞Ca2+穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致全身性急性氧化應(yīng)激[21]。谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在汞的神經(jīng)毒性中起著關(guān)鍵作用，這是由于對(duì)谷氨酸代謝的抑制而導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDARs）的過度激活致使神經(jīng)元死亡[22]。

4.4 線粒體損傷和細(xì)胞凋亡

線粒體是細(xì)胞能量生成的供電站，對(duì)細(xì)胞的生存至關(guān)重要，此外，線粒體參與細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。線粒體包含線粒體DNA（mtDNA），與細(xì)胞核DNA不同，mtDNA缺乏保護(hù)蛋白，因而對(duì)自由基損傷非常敏感。甲基汞誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致線粒體損傷[23]。此外，甲基汞還可積累到線粒體，抑制呼吸酶，降低線粒體跨膜電位，減少ATP的生產(chǎn)和Ca2+緩沖容量[24]。這種線粒體損傷通常始于線粒體通透性轉(zhuǎn)變（MPT）、外膜破裂[25-26]，以及促凋亡因子 （如Cyt-C和AIF）釋放到細(xì)胞漿中，進(jìn)一步激活凋亡通路，引起DNA斷裂和染色質(zhì)凝聚，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[27]。神經(jīng)細(xì)胞之間緊密相連，廣泛的凋亡將破壞其正常的組織結(jié)構(gòu)和功能，這可能與汞的許多毒性癥狀有關(guān)[28]。

4.5 其他機(jī)制

汞抑制重要酶活性。汞與巰基的共價(jià)結(jié)合抑制了腦內(nèi)含有巰基的重要酶，包括乙酰膽堿酯酶（AChE）和 Na+/K+-ATPase[19，29]。 AChE 涉及多種功能，例如保持正常的神經(jīng)傳遞、大腦發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶以及神經(jīng)元損傷后修復(fù)[30]。Na+/K+-ATPase以ATP為驅(qū)動(dòng)力，負(fù)責(zé)鈉和鉀離子跨細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而維持動(dòng)物細(xì)胞中這些陽離子的正常梯度，使神經(jīng)沖動(dòng)傳播、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和陽離子穩(wěn)態(tài)等功能得以正常發(fā)揮[31]。汞對(duì)AChE和Na+/K+-ATPase的抑制損害了神經(jīng)的正常功能。

汞抑制核酸與蛋白質(zhì)合成。核酸和蛋白質(zhì)是所有生命過程的核心分子。核酸作為蛋白質(zhì)構(gòu)建的模板，是生物信息儲(chǔ)存的重要分子，汞化合物對(duì)DNA和RNA合成的抑制作用早有報(bào)道，這種核酸含量的降低可能歸因于自由基對(duì)DNA的損傷和ROS直接相互作用對(duì)RNA合成的抑制[32-33]。汞對(duì)核酸的抑制可進(jìn)一步抑制蛋白質(zhì)的合成，同時(shí)，汞還可以抑制蛋白質(zhì)合成的其他環(huán)節(jié)，涉及復(fù)雜的作用機(jī)制[32-34]。

汞破壞細(xì)胞修復(fù)和細(xì)胞周期機(jī)制。最近，硫氧還原蛋白系統(tǒng)[包括硫氧還原蛋白（Trx）、硫氧還原蛋白還原酶（TrxR）和還原型輔酶Ⅱ（NADPH）]參與汞毒性的分子機(jī)制已被證實(shí)。硫氧還原蛋白系統(tǒng)對(duì)多種細(xì)胞功能如蛋白質(zhì)修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)具有重要作用，TrxR存在高度親核結(jié)構(gòu)，因而對(duì)汞特別敏感，成為汞的結(jié)合靶標(biāo)，TrxR因此受到抑制，從而破壞細(xì)胞修復(fù)和細(xì)胞周期，這可能是汞毒性發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制[18]。

總之，汞對(duì)人類健康的危害是不能忽視的，其毒理機(jī)制尚不完全清楚。要減少汞對(duì)人類的危害，需要多個(gè)方面的共同努力：從環(huán)境治理方面減少汞的排放；從工業(yè)角度尋找汞的替代品；從生活方式角度少食易受汞污染的食品；從毒理科學(xué)角度明確汞的毒理機(jī)制，探索預(yù)防治療汞中毒的方法等，通過上述努力可將汞中毒的危害降至最低。