張洪鑫

（湖北武漢華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院、動(dòng)物醫(yī)學(xué)院 430074）

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是位于上皮或內(nèi)皮細(xì)胞下層或結(jié)締組織細(xì)胞周圍，為組織、器官甚至機(jī)體的完整性提供支持、參與相關(guān)生理活動(dòng)的物質(zhì)，其成分主要是一些多糖和蛋白質(zhì)，或蛋白多糖。ECM組成的變化常常與疾病的發(fā)生發(fā)展有緊密聯(lián)系。

ECM主要受到基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）—一組鋅、鈣依賴的內(nèi)肽酶的調(diào)節(jié)。MMP在各種情況下都對降解細(xì)胞外基質(zhì)有著主導(dǎo)作用。生理狀態(tài)下，中性粒細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和發(fā)育中的小腦星狀細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生MMP，在組織發(fā)育、傷口愈合和血管生成等過程中發(fā)揮作用；而病理狀態(tài)下，MMP導(dǎo)致ECM降解可致使疾病惡化，例如腫瘤的擴(kuò)散、腦炎等，且與血腦屏障的破壞有密切關(guān)系，有可能引發(fā)血管源性腦水腫或繼發(fā)性腦損傷。

1 基質(zhì)金屬蛋白酶與腦血管病

1.1 缺血性腦損傷

在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MMP-2和MMP-9。且有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠局部腦缺血4h后缺血腦組織內(nèi)MMP-9水平上升，基質(zhì)降解以及血腦屏障破壞，形成腦水腫。局灶性缺血后，缺血部位MMP-2和MMP-9的時(shí)間和分布明顯不同：早期MMP-9表達(dá)增加與腦缺血損傷有強(qiáng)相關(guān)性，而晚期MMP-2表達(dá)則主要出現(xiàn)在巨噬細(xì)胞，可能參與細(xì)胞碎片清除和組織修復(fù)。

1.2 腦動(dòng)脈瘤

研究表明，腦動(dòng)脈瘤的形成很大程度上取決于血管ECM的重塑。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腦動(dòng)脈瘤患者的動(dòng)脈瘤壁內(nèi)MMP-9與MMP-3的水平明顯升高，且這種水平的紊亂限于局部而非全身。MMP-3和MMP-9在基質(zhì)降解過程中起促進(jìn)作用，可以誘導(dǎo)或加速動(dòng)脈瘤的形成。局部調(diào)節(jié)MMP活性的治療或有利于阻止動(dòng)脈瘤的增大。

1.3 癡呆

阿爾茲海默?。ˋD）是常見的癡呆疾病，總體認(rèn)為Aβ是該病的使動(dòng)因子，腦內(nèi)注射Aβ的方法是制作AD動(dòng)物模型的常用手段。MMP對機(jī)體不同組織的發(fā)育和修復(fù)、腫瘤發(fā)生發(fā)展，尤其在炎癥反應(yīng)中起重要作用。MMP-9的作用底物是Ⅳ膠原、纖連蛋白、層黏連蛋白等，預(yù)測對AD患者腦內(nèi)堆積的Aβ沉積有降解功能。造模時(shí)隨著Aβ注射量增加，MMP-9表達(dá)也升高，但能否作為診斷標(biāo)準(zhǔn)還不明確。Rosenberg等應(yīng)用免疫染色法研究了Binswanger?。˙D）和多發(fā)性腦梗死引起的血管性癡呆（VaD）患者腦組織，發(fā)現(xiàn)血管周圍的巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)MMP-2染色，BD患者腦組織可見MMP-3染色。

2 基質(zhì)金屬蛋白酶與神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病

2.1 病毒性腦炎

研究表明，病毒性腦炎患者的腦血清MMP-2和MMP-9水平均明顯高于對照組，表明MMP-2和MMP-9可在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中被誘導(dǎo)產(chǎn)生。同時(shí)，患者的CSF中可檢測到TIMP-1水平也升高。白細(xì)胞入侵到CSF產(chǎn)生MMP-9，其腦損傷作用可以被TIMP-1所抑制。

2.2 細(xì)菌性腦膜炎

細(xì)菌入侵CNS后使腦組織和血管壁發(fā)生炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子產(chǎn)生增多，毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，通透性增加，血腦屏障受損，繼而導(dǎo)致腦組織損傷和神經(jīng)元被破壞。Kieseier等在流行性腦膜炎大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，感染大鼠CSF中白細(xì)胞數(shù)以及MMP-3、MMP-9均有升高。

2.3 其他炎性疾病

HIV癡呆（HIVD）是人免疫缺陷病毒（HIV）感染后引起相關(guān)認(rèn)知運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。HIV入侵腦部，是MMP-9等通過降解ECM，破壞血腦屏障，患者 CSF中 MMP-2、MMP-7、MMP-9水平升高，其中以MMP-9最為突出。

結(jié)語

細(xì)胞外基質(zhì)種類功能眾多，能夠起調(diào)控作用的基質(zhì)金屬蛋白酶種類也多樣?；|(zhì)金屬蛋白酶對于細(xì)胞外基質(zhì)的作用就使得其對于神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育及功能有著重要的作用。雖然目前我們對于細(xì)胞外基質(zhì)與基質(zhì)金屬蛋白酶的研究和了解有限，但深入探究它們之間的關(guān)系，有利于對神經(jīng)系統(tǒng)建立新的更深刻的認(rèn)識(shí)，提高神經(jīng)系統(tǒng)疾病診治水平。