戴芳芳，崔 勇，李冠龍，張 欣，楊文超

(山東省壽光市人民醫(yī)院，山東 壽光 262700)

放射性肺炎系由肺癌、食管癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、縱隔腫瘤或胸部其他惡性腫瘤經(jīng)放射治療后，在放射野內的正常肺組織受到損傷而引起的炎癥反應。該病的發(fā)生率為5%～50%，嚴重肺炎發(fā)生率為10%～20%，病死率高達50%[1]。盡管近年來放療手段不斷進步，以調強放療及適行放療為主，但是該病的發(fā)生率仍高達30%[2]。放射性肺炎的發(fā)生不僅限制腫瘤的放療總量，降低了腫瘤局部控制率，而且嚴重影響患者的生存質量和遠期生存率。一旦發(fā)生肺炎，臨床上以激素治療為主，但激素有諸多并發(fā)癥，只能暫時緩解癥狀。中醫(yī)藥是我國的傳統(tǒng)瑰寶，中藥具有整體調節(jié)特點，可通過多個環(huán)節(jié)及因子發(fā)生作用，對病理發(fā)生過程復雜的疾病可發(fā)揮綜合優(yōu)勢，近年來研究和實踐表明中醫(yī)藥在放射性肺炎治療方面有良好的作用及發(fā)展前景。現(xiàn)將近年來放射性肺炎的發(fā)病機制及中西醫(yī)結合治療放射性肺炎的研究進展概述如下。

1 發(fā)生機制

放射性肺炎的發(fā)生機制主要是由于照射引起照射野局部細胞因子的產(chǎn)生，導致肺纖維化。放射性肺炎的發(fā)生具有多元性，其中巨噬細胞、肥大細胞、成纖維細胞、肺泡型細胞等均參與了其形成過程。研究發(fā)現(xiàn)，與放射性肺損傷的發(fā)生發(fā)展密切相關的細胞因子主要包括轉化生長因子-β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血小板源性生長因子(PDGF)、血管緊張素轉化酶(ACE)、白細胞介素-6(IL-6)等[3]。

1.1TGF-β1TGF-β1是目前國內外學者研究公認的可作為預測放射性肺炎的重要因子，它是由肺泡巨噬細胞釋放的一種促纖維化細胞生長因子，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的細胞外基質沉積促進劑。它能夠促進成纖維細胞分裂、增殖、分化、成熟，使成纖維細胞產(chǎn)生細胞基質蛋白，從而可大量合成膠原蛋白，增加間質內的膠原成分，還能誘導這些細胞產(chǎn)生 TNF、IL-1、PDGF等細胞因子，而且刺激各種細胞外基質成分的合成和沉積，抑制蛋白水解酶的產(chǎn)生，從而可大量合成膠原蛋白，增加間質內的膠原成分，使細胞外基質沉積進一步增加，加速了肺纖維化的過程[4-5]。多個臨床研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1與放療后放射性肺炎的發(fā)生密切相關，在放療結束時的TGF-β1表達水平可反映放射性肺炎的發(fā)生風險水平。林勝友等[6]發(fā)現(xiàn)TGF-β/Smad信號通路可調控放射性肺炎的發(fā)生。張燕燕等[7]總結了肺癌放療后放射性肺炎相關預測因素，指出TGF-β1為放射性肺炎的重要預測因子。此外，祖國醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，中藥對于放射性肺炎的治療作用很多都是通過抑制TGF-β1蛋白的表達發(fā)生作用的。張海等[8]發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥能降低放射性肺損傷大TGF-β1蛋白的表達，驗證了益氣活血中藥具有減輕放射性損傷早期炎癥反應及減緩后期放射性肺纖維化形成的作用，有較好的防治放射性肺損傷作用。李季等[9]在研究中發(fā)現(xiàn)川芎嗪組放療后血漿TGF-β1含量明顯低于對照組，表明川芎嗪可以降低胸部放療后血漿TGF-β1的含量，證實川芎嗪對TGF-β1水平的抑制可有效預防放射性肺損傷的作用。李麗等[10]在常規(guī)西藥治療的基礎上加用生脈注射液、丹參注射液和痰熱清注射液治療放射性肺炎可以更加顯著地降低血清中的TGF-β1等相關炎性因子的水平?？紫轼Q等[11]發(fā)現(xiàn)，在放射照射后初期，大鼠血清TGF-β1濃度就顯著增高，而痰熱清卻能使血清TGF-β1濃度持續(xù)下降，起到減輕放射性肺炎的作用。

1.2PDGF PDGF是一種貯存于血小板α顆粒中的堿性蛋白質，對肺血管平滑肌細胞肥大增生及新生血管的產(chǎn)生具有一定的促進作用。另外，它還能通過肺實質細胞的相互作用參與上皮細胞增生和修復，促進間質細胞增生和膠原沉積。PDGF是低分子量促細胞分裂素，能促進有絲分裂，對特定的細胞群具有刺激其分裂增殖的能力。PDGF的大量分泌可加快細胞外基質代謝，促進細胞膠原的合成而抑制分解，導致大量細胞外基質沉積于間質，從而促進纖維化發(fā)生。研究表明中藥苦參堿具有抗纖維化作用，其主要作用機制與抑制細胞因子(如PDGF、TGF-β1、IL-1、IL-6等)的生成和減少細胞活化、增殖、合成、分泌膠原成分等有關[12]。

1.3TNF-α TNF-α是一種具有強效促炎性反應的細胞因子， 它不僅能介導免疫過程直接抑制殺傷腫瘤細胞，還能作為體內細胞因子調節(jié)的啟動因子， 對局部反應具有強有力的作用。在TNF-α的作用下, 血管內皮細胞發(fā)生反應性改變，前列腺素的合成增加，誘導中性粒細胞、淋巴細胞等炎性細胞的滲出，啟動肺組織炎性反應。此外TNF-α引發(fā)IL的合成釋放，產(chǎn)生細胞因子的瀑布效應，因此TNF-α在肺纖維化的發(fā)病機制中起著關鍵作用[13]。Bao等[14]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠的肺泡巨噬細胞、Ⅱ型肺泡細胞以及氣管、 支氣管上皮細胞在經(jīng)過2 h射線照射后就開始出現(xiàn)持續(xù)4周的TNF-α高度表達，達到高峰后開始下降至較低水平，大約在第24周時可接近正常值。由此推斷血清TNF-α對早期放射性肺損傷敏感度高， 對早期放射性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展起到較好的提示作用。劉文其等[15]也發(fā)現(xiàn)放射性肺損傷大鼠血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平變化對早期放射性肺損傷非常敏感,且對早期放射性肺損傷急性炎癥的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮積極作用，但對晚期纖維化可能作用不大。王靜等[16]發(fā)現(xiàn)黃芪、金銀花、當歸等藥物組成的益氣活血養(yǎng)陰解毒方可通過下調放射線刺激下TNF-α、TGF-β1的表達，發(fā)揮良好的治療作用。

1.4ACE ACE是由主要由肺內皮細胞分泌的一種酶，它的主要作用是將血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)水解轉化成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。而血管內皮細胞是放射性損害的靶細胞之一，因此發(fā)生放射性肺炎的患者經(jīng)常會使血清和肺的ACE含量發(fā)生變化。ACE的活性與急性肺損傷的程度呈負相關，血清和肺內ACE的含量水平下降越明顯，肺損傷的程度越重，提示預后較差。研究發(fā)現(xiàn)， 發(fā)生放射性肺損傷組的血清ACE水平均明顯低于未發(fā)生組，推斷ACE可能對于發(fā)生放射性肺損傷和肺纖維化具有一定的抑制及對抗作用，可以通過檢測血清中ACE含量預測放射性肺損傷的發(fā)生及其發(fā)生的嚴重程度[17]。Gao等[18]研究表明高劑量卡托普利可以減輕肺纖維化且有效的服藥開始日期是照后35 d，作用機制是卡托普利通過抑制局部高濃度ACE的作用起到抗纖維化的作用。

1.5IL-6 IL-6是一種能調節(jié)機體炎癥反應和免疫反應的多功能細胞因子，在由放射性肺損傷、感染或外傷引起的急性炎癥反應中，IL-6可誘導肺內的成纖維細胞的募集、分化和增生，促進急性期反應蛋白(主要是C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白-A)的合成，從而調節(jié)機體的免疫反應和炎癥反應，因此患者血清總 IL-6水平的異常增加可以作為放射性肺炎發(fā)生的獨立的預測因子[19]。 Siva等[20]通過對11例肺癌患者觀察在受照射前、中及后的肺泡灌洗液中IL-6濃度，發(fā)現(xiàn)照射前的肺IL-6濃度明顯低于照射后肺IL-6濃度。提示IL-6與放射性肺炎的發(fā)生密切相關。劉軒等[21]研究中藥復方平肺口服液對放射性肺炎大鼠肺組織肥大細胞的分布和細胞因子IL-6表達的影響，結果顯示中藥復方平肺口服液能夠通過在肺組織抑制肥大細胞的聚集和IL-6的合成進而預防大鼠放射性肺炎的發(fā)生。此外，清肺化痰去瘀療法聯(lián)合激素治療對于放射性間質性肺炎具有確定的療效，其主要作用機制與可有效地降低血漿中IL-6和TGF-β1水平有關[22]。梁敉山等[23]也發(fā)現(xiàn)痰熱清能降低放射性肺炎患者的IL水平，減輕炎癥反應水平，改善臨床療效。

2 中西醫(yī)結合治療放射性肺炎進展

目前， 放射性肺炎的西醫(yī)治療方法一般以糖皮質激素治療為基礎，嚴重時加用抗生素、支氣管擴張劑、化痰等藥物治療。雖然這些治療措施有效，但總體療效不滿意， 且激素治療后有免疫抑制、誘發(fā)二重感染、促使腫瘤轉移和發(fā)展、消化道出血、高血糖、高血壓、電解質紊亂、撤藥綜合征等不良反應，限制了其臨床應用的劑量及范圍。因此，研究中西醫(yī)結合療法，從而達到優(yōu)勢互補、提高療效、防治治療過程中的并發(fā)癥是十分必要的。

放射線具有高能、快速、穿透力強、熱源性等特點，中醫(yī)學認為放射線為熱毒之邪，熱能化火，而癌癥患者多有正氣不足。邪之所湊，其氣必虛，熱毒傷肺，最易耗氣傷陰化火，進而痰結血瘀，肺失宣發(fā)肅降，引起神疲乏力、氣短、自汗、咳嗽、痰白或微黃、質黏、咯吐不爽，喘促，或有身熱，心煩口干欲飲等氣陰兩傷的證候。本病屬于本虛標實之證，總屬肺陰虧虛，兼有熱毒、痰濁、血瘀。王錫恩等[24]認為放射線屬“熱毒”，熱毒之邪，灼傷津液，因其具有穿透性，致病與一般熱毒之邪不同，直接損傷肺臟血絡。 其病機為肺熱血瘀，氣陰兩傷，宣肅失司，臨床表現(xiàn)為免疫功能下降，骨髓抑制，組織纖維化。王文成[25]認為本病臨床上主要表現(xiàn)為氣陰兩虛、熱毒熾盛兼血瘀證，故益氣養(yǎng)陰潤燥、清熱解毒兼活血化瘀是其治療大法。總體上說，中醫(yī)治療當養(yǎng)陰潤肺、清熱化痰、理氣活血為主，治療方式分為驗方治療和中成藥治療兩種。

2.1驗方治療輔以西醫(yī)治療 朱兆承等[26]以南沙參、麥冬、知母養(yǎng)陰潤肺，以黃芩、生地清熱解毒、養(yǎng)陰生津、涼血止血，瓜蔞、貝母清熱化痰、寬胸理氣，丹參、白芍活血化瘀、養(yǎng)血斂陰，桔梗、杏仁升降相濟、開宣肺氣，輔以甘草清熱解毒、調和諸藥。合而用之,共奏養(yǎng)陰潤肺、清熱化痰、理氣活血之功。實驗證明：治療組總有效率85.7%,對照組總有效率61.9%,2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。證實中西醫(yī)結合治療放射性肺炎較單純西醫(yī)治療具有明顯的優(yōu)勢,值得臨床推廣。巴艷等[27]采用清熱解毒、養(yǎng)陰潤肺、活血化瘀中藥配合抗生素、抗凝療法及吸氧、平喘、止咳等西藥治療放射性肺炎患者36例，結果顯效17例，有效15例，無效4例，總有效率占88.89%。彭仁通[28]采用麥門冬湯配合激素、抗生素治療放射性肺炎36例，結果其有效率明顯高于單用激素、抗生素者(P<0.01)。林月生等[22]發(fā)現(xiàn)清肺化痰去瘀療法聯(lián)合激素治療對于放射性間質性肺炎具有確定的療效。蘭映天[29]自擬益氣潤肺解毒湯結合西藥治療放射性肺炎74例，結果有效率明顯高于單純西藥治療者(P<0.01)。陳少卿[30]采用參麥貝休湯配合激素治療放射性肺炎28例，結果顯示能較快減輕癥狀、體征，減少激素的用藥時間，減輕激素的不良反應。張霆等[31]分別使用單純激素和抗生素(對照組51例)、清金潤肺湯結合激素和抗生素(治療組53例)治療放射性肺炎，結果治療組放射性肺炎綜合療效、生活質量狀況、胸片療效及中醫(yī)癥狀積分等指標改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。清金潤肺湯對激素和抗生素治療放射性肺炎有一定的增效作用，且可改善患者生活質量。

2.2中成藥治療輔以西醫(yī)治療 李麗等[10]在常規(guī)西藥治療的基礎上加用生脈注射液、丹參注射液和痰熱清注射液治療放射性肺炎可以更加顯著地降低血清中的TNF-α、TGF-β和 IL-6等相關炎性因子的水平，可以收到更加顯著的治療效果。楊潔等[32]在激素治療基礎上加用參麥注射液，聯(lián)合組總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05)，證實參麥注射液治療放射性肺炎，可提高腫瘤患者的免疫功能，改善生活質量。李季等[9]發(fā)現(xiàn)川芎嗪注射液加用包括激素、抗生素在內的西醫(yī)治療可以降低放療肺損傷患者的血漿TGF-β1含量，降低放射性肺炎與放射性肺纖維化的發(fā)生率，改善肺功能，無明顯不良反應、安全性好，可起到較好的預防放療后放射性肺損傷的作用。徐揚等[33]通過隨機對照實驗，發(fā)現(xiàn)放療的同時聯(lián)合使用痰熱清注射液和復方苦參注射液，可有效地減少放射性肺炎的發(fā)生，并可提高患者免疫功能，提高生活質量。薛志紅等[34]將丹紅注射液加用激素分為治療組，對照組為單用激素組，治療結果顯示：治療組痊愈8例，好轉10例，無效3例，治療總有效率為85.7%，而對照組痊愈5例，好轉8例，無效8例，治療總有效率61.9%，2組治療效果比較差異有統(tǒng)計學意義。研究結果表明丹紅注射液對放射性肺損傷有一定的輔助作用，可以提高患者的生存治療，減輕放療的不良反應。此外，衷敬華[35]發(fā)現(xiàn)百令膠囊能從不同程度上抑制或減輕肺泡的炎性反應，并能抑制肺纖維化的進程，從多途徑有效保護肺組織，從而減輕損傷，且預防優(yōu)于治療，防治效果優(yōu)于地塞米松，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應。

總之，中西醫(yī)結合治療放射性肺炎較單純西醫(yī)治療具有明顯的優(yōu)勢，值得臨床進一步研究及推廣。其作用的機制主要與調節(jié)放射性肺損傷的發(fā)生發(fā)展相關的細胞因子的表達有相關。但是中藥成分復雜，其發(fā)揮作用的方法及途徑多種多樣，這給進一步的研究增加了難度，其與西藥的協(xié)同作用也更需要進一步研究。此外，由于放射性肺炎具有慢性遷延加重的病理演變特性，因此對于中西醫(yī)結合治療放射性肺炎的遠期治療效果尚需進一步觀察研究。

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