陳斌 綜述 王洪巨 審校

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

心血管疾病是全世界人口死亡的主要原因，也是2015年中國(guó)城鄉(xiāng)居民首要死亡原因，心血管疾病的負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的社會(huì)衛(wèi)生問題。在過(guò)去幾年中，導(dǎo)致冠心病發(fā)生的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素已逐漸被認(rèn)識(shí)和干預(yù)[1]，然而冠心病在大多數(shù)情況下仍不能被準(zhǔn)確預(yù)測(cè)[2]。近幾十年陸續(xù)引入了可預(yù)測(cè)冠心病或與之相關(guān)的新型標(biāo)志物，1931年發(fā)現(xiàn)的同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)就是其中的熱點(diǎn)之一。中國(guó)和其他國(guó)家的研究均表明，血漿HCY濃度和冠心病嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)[3-5]，并能較強(qiáng)地預(yù)測(cè)心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。

1 HCY

1.1 HCY的合成和代謝

HCY即HS-(CH2)2-CH(NH2)-COOH，由蛋氨酸與三磷酸腺苷反應(yīng)生成S-腺苷蛋氨酸，其脫去甲基后形成S-腺苷HCY，后者再脫去腺苷生成HCY。

HCY主要有4種轉(zhuǎn)化通路：(1)經(jīng)蛋氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸，維生素B12、四氫葉酸和N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)參與此過(guò)程。(2)經(jīng)胱硫醚β合成酶、胱硫醚裂解酶轉(zhuǎn)化成半胱氨酸，再分解為丙酮酸和硫酸，維生素B6是胱硫醚合成酶的輔酶。(3)經(jīng)甜菜堿-HCY甲基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)換成甲硫氨酸。(4)細(xì)胞內(nèi)合成后進(jìn)入細(xì)胞外液，形成血漿HCY。此外，HCY還能轉(zhuǎn)化成HCY硫內(nèi)酯。

1.2 HCY的檢測(cè)

目前通常采用高效液相色譜法檢測(cè)血漿總HCY，高HCY血癥(hypohomocysteinemia,HHCY)根據(jù)其嚴(yán)重程度分級(jí)，輕度(15～30 μmol/L)最為多見，它是由膳食和代謝引起的并且通常是可逆和容易糾正的，而中度(30～100 μmol/L)和重度(>100 μmol/L)HHCY是最嚴(yán)重和難以糾正的，因?yàn)樗鼈兺ǔＪ怯蛇z傳因素決定的。

2 HCY和冠心病

Carson于1962年最早發(fā)現(xiàn)HCY尿癥患者有更高的動(dòng)靜脈血栓發(fā)生率，以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)冠心病、全身性動(dòng)脈硬化、腎功能衰竭等許多疾病與HHCY相關(guān)。對(duì)無(wú)冠心病癥狀人群的計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影結(jié)果提示，血漿HCY與冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度和斑塊受累情況獨(dú)立相關(guān)[7]。Cioni等[8]則發(fā)現(xiàn)HCY≥15 μmol/ L增加了急性冠脈綜合征(ACS)患者的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷。Schaffer等[9]則發(fā)現(xiàn)HCY是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hassan等[10]研究發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)治療前較高的HCY水平可能導(dǎo)致更高的遠(yuǎn)期死亡率。

罪犯血管是大多數(shù)ACS患者不良事件的原因，而被稱為冠狀動(dòng)脈非罪犯病變的其他冠狀動(dòng)脈斑塊曾被認(rèn)為是無(wú)辜的。早期研究表明冠狀動(dòng)脈非罪犯病變與PCI后患者遠(yuǎn)期血管事件有關(guān)。近期Han等[11]發(fā)現(xiàn)HCY是老年ACS患者PCI后冠狀動(dòng)脈非罪犯病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 HCY誘發(fā)冠心病的機(jī)制

McCully在研究遺傳性HCY代謝障礙兒童的血管病理改變后，于1969年提出了動(dòng)脈硬化的HCY假說(shuō)，將HCY與冠心病緊密地聯(lián)系起來(lái)。

3.1 HCY與內(nèi)皮損傷

HCY是一種提示內(nèi)皮損傷的非必需氨基酸，血漿HCY的降低與冠心病患者內(nèi)皮功能改善相關(guān)[12]。其可能機(jī)制如下：(1)增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激，使內(nèi)皮細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，引起血管內(nèi)皮的氧化損傷。(2)HCY與NO、硫醇基蛋白質(zhì)反應(yīng)生成S-亞硝基衍生物，競(jìng)爭(zhēng)性地消耗NO造成內(nèi)皮損傷。(3)升高的HCY刺激血管細(xì)胞中白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)。(4)HCY通過(guò)caspase-1介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡損傷內(nèi)皮細(xì)胞[13]。(5)通過(guò)上調(diào)p66shc蛋白表達(dá)，增加活性氧和內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1，減少內(nèi)皮生成NO[14]。(6)誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞線粒體膜電位紊亂和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂。

3.2 HCY與動(dòng)脈粥樣硬化

肺炎衣原體、幽門螺桿菌、巨細(xì)胞病毒等微生物陸續(xù)在血管斑塊中被發(fā)現(xiàn)[15-16]，證明微生物參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生。冠心病的易損斑塊被認(rèn)為源于微生物感染的脂蛋白，其聚集體堵塞動(dòng)脈外膜的滋養(yǎng)血管，導(dǎo)致動(dòng)脈管壁局部缺血、內(nèi)皮細(xì)胞死亡，繼而毛細(xì)血管破裂并使內(nèi)膜中微生物釋放，引起出血、炎癥和內(nèi)膜微膿腫。以膽固醇為重要成分的低密度脂蛋白(LDL)與HCY硫內(nèi)酯反應(yīng)形成HCY結(jié)合肽，進(jìn)一步加速了LDL的聚集，而且HCY誘發(fā)的內(nèi)皮功能障礙使內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，狹窄的管腔阻礙了LDL聚集體通過(guò)。最終巨噬細(xì)胞吞噬LDL聚集體形成泡沫細(xì)胞，形成血管的粥樣斑塊。對(duì)于HCY加速LDL聚集的發(fā)現(xiàn)有助于解釋HHCY和膽固醇之間的聯(lián)系，更好地說(shuō)明了易損斑塊的起源。使傳統(tǒng)觀念中高膽固醇、高脂飲食和HCY有機(jī)地聯(lián)系在一起，更全面地詮釋了動(dòng)脈斑塊的形成。

此外，HCY能通過(guò)糖代謝酶、過(guò)氧化氫清除酶等刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，還可以增加內(nèi)皮下膠原蛋白纖維，從而改變血管壁的彈性。HCY還可以通過(guò)抑制NO、硫化氫和增加胞內(nèi)鈣動(dòng)員增加血小板聚集率。HHCY產(chǎn)生過(guò)多活性氧將加重缺血再灌注時(shí)的心臟舒縮功能障礙[17]。白介素-2、白介素-6、腫瘤壞死因子和高敏C反應(yīng)蛋白等炎癥因子可能與HCY相關(guān)的心血管疾病有關(guān)。

4 維生素B與冠心病

越來(lái)越多的研究證據(jù)表明B族維生素可預(yù)防和改善腦血管疾病，但B族維生素是否能改善冠心病尚存在爭(zhēng)論。

美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院對(duì)1958年以后美國(guó)公民冠心病死亡率下降的最后結(jié)論是“原因甚至可能的原因尚不明確”，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其原因可能與20世紀(jì)50年代開始的葉酸和吡哆醛強(qiáng)化補(bǔ)充有關(guān)，這兩種B族維生素是HCY正常代謝所必需的，攝入不足會(huì)導(dǎo)致血漿HCY升高。葉酸干預(yù)治療可顯著改善冠心病患者的動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙[18]。一項(xiàng)薈萃分析顯示補(bǔ)充葉酸能使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低4%，而且HCY大幅降低的參與者有更大獲益[19]。對(duì)無(wú)腎功能損害者注射除甲鈷胺以外的維生素B可顯著降低患者的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)[20]。

但幾項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)(包括VISP試驗(yàn)中腦血管部分、NORVIT和HOPE2試驗(yàn)中的心血管疾病部分、HOST試驗(yàn)中慢性腎衰竭患者的血管疾病部分)顯示，維生素B的干預(yù)治療不能降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，甚至?xí)龃笮难苁录陌l(fā)生概率。對(duì)終末期腎病患者的研究發(fā)現(xiàn)外源葉酸干預(yù)能顯著降低HCY水平，但對(duì)全因死亡率幾乎無(wú)影響[21]。然而在HOPE2試驗(yàn)中，維生素強(qiáng)化治療使卒中發(fā)生率降低24%，VISP試驗(yàn)中無(wú)腎衰竭和維生素B12吸收不良者的亞組分析顯示，不良血管事件減少21%。Towfighi等[22]對(duì)VISP試驗(yàn)的亞組分析發(fā)現(xiàn)，67歲以上個(gè)體的高劑量B族維生素治療使心肌梗死患者的死亡率降低。

在大型干預(yù)試驗(yàn)中B族維生素治療療效并不顯著，究其原因可能是：(1)未能糾正維生素B12代謝異常和受損的腎功能，而這兩者在老年血管病患者中常出現(xiàn)。因此校正這些因素的亞組分析有助于解釋干預(yù)試驗(yàn)結(jié)果的復(fù)雜性。(2)補(bǔ)充高劑量葉酸將升高不對(duì)稱二甲基精氨酸水平，而后者是NO的拮抗劑。(3)補(bǔ)充高劑量氰鈷胺導(dǎo)致患者體內(nèi)氰化物積累，氰化物的積聚可減少硫氰酸同型胱氨酸的形成，從而降低硫化氫的抗動(dòng)脈粥樣硬化效果。Huang等[23]則認(rèn)為降低HCY水平并未降低冠心病患病率，可能是因?yàn)樵谛难芗膊≈衅鹱饔玫氖荋CY之前體S-腺苷HCY而不是HCY。

5 MTHFR基因多態(tài)性與冠心病

MTHFR基因多態(tài)性是影響葉酸代謝、HCY的主要基因遺傳因素。MTHFR將5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為有生物學(xué)活性的5-甲基四氫葉酸，后者可通過(guò)HCY的重新甲基化過(guò)程為DNA以及蛋白質(zhì)提供甲基，同時(shí)維持血液中較低的HCY濃度。MTHFR有30余種突變類型，其中最常見、對(duì)臨床意義最大的突變位于第677個(gè)核苷酸位點(diǎn)上，胸腺吡啶代替了胞吡啶，影響了上述代謝過(guò)程。

Ni等[24]發(fā)現(xiàn)低葉酸以及MTHFR C677T多態(tài)性和HHCY顯著相關(guān)。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)相較于非冠心病對(duì)照組，冠心病患者有更高的MTHFR基因突變率和HCY水平，并且ACS亞組的T等位基因頻率顯著高于穩(wěn)定性冠心病亞組。大樣本的薈萃分析提示初期冠狀動(dòng)脈疾病患者有更高的MTHFR>T基因頻率[26]，Rallidis等[27]對(duì)初期冠心病患者研究則發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)THFR>T突變率患者長(zhǎng)期預(yù)后更差；但來(lái)自歐洲的一項(xiàng)薈萃分析提示冠心病患者與對(duì)照組的MTHFR基因多態(tài)性無(wú)明顯差異[28]，Bickel等[29]發(fā)現(xiàn)MTHFR基因多態(tài)性雖然改變了患者的HCY水平，但對(duì)冠心病患者預(yù)后無(wú)影響。

6 展望

自動(dòng)脈硬化-HCY理論提出以來(lái)，關(guān)于HCY的研究一直穩(wěn)步增長(zhǎng),冠心病、高血壓病等與年齡有關(guān)的疾病陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)與HHCY有關(guān)。中國(guó)HHCY和H型高血壓的患病率遠(yuǎn)高于國(guó)外[30]，對(duì)HCY、葉酸異常代謝的研究顯得尤為重要。有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用高劑量的維生素B干預(yù)治療并不能逆轉(zhuǎn)冠心病的發(fā)展，后續(xù)研究提示這可能與患者本身存在腎功能損害和B族維生素代謝異常有關(guān)。有人提出應(yīng)使用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)方法研究HHCY可能存在的不同分子機(jī)制以制定個(gè)體化的治療方案；也有人提出HCY只是冠心病的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，而不是致病因素?？傊P(guān)于HCY與冠心病的關(guān)系以及維生素B干預(yù)治療的作用及意義仍有待進(jìn)一步深入研究。

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