蔣暉 綜述

(成都市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,四川 成都 610031)

近年，單基因致病型高血壓引起越來(lái)越多心血管領(lǐng)域臨床醫(yī)生的關(guān)注。單基因致病型高血壓是指由單一基因突變直接引發(fā)的高血壓，其遺傳方式符合孟德?tīng)栠z傳定律。隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，迄今已明確了多個(gè)單基因遺傳性高血壓的致病基因和突變位點(diǎn)，Liddle綜合征是其中報(bào)道較多的一類單基因致病型高血壓，現(xiàn)對(duì)其研究進(jìn)展做一綜述。

1 病因及遺傳學(xué)特征

Liddle 綜合征是一種少見(jiàn)的常染色體顯性遺傳的單基因高血壓,由Grant Liddle 等在1963年首次進(jìn)行詳盡描述。Liddle 綜合征的主要病因是編碼遠(yuǎn)端腎小管上皮鈉通道(epithelial sodium channel,ENaC)的基因發(fā)生功能獲得性突變。

ENaC存在于腎小管、結(jié)腸、肺等組織特化的上皮細(xì)胞腔面的質(zhì)膜中，主要負(fù)責(zé)鈉離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。在腎遠(yuǎn)曲小管中，ENaC 調(diào)節(jié)原尿中鈉離子的重吸收，從而間接影響血壓。腎小管遠(yuǎn)端ENaC包含α、β和γ三個(gè)結(jié)構(gòu)相同的亞單位，即αENaC、βENaC和γENaC,分別由SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G編碼。Liddle 綜合征的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是編碼ENaC的基因(SCNN1B 和SCNN1G)發(fā)生功能獲得性突變。

Liddle 綜合征最常見(jiàn)的突變是β和γ亞單位C羧基末端和富含脯氨酸的高度保守的 PY基序錯(cuò)義突變、無(wú)義突變或移碼突變[1-4]。β和γ亞單位的基因突變可阻止神經(jīng)前體細(xì)胞表達(dá)的發(fā)育下調(diào)基因4-2與ENaC上的PY基序結(jié)合，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管大量的ENaC不能被內(nèi)吞和降解，使ENaC的密度增加且持續(xù)活化。ENaC持續(xù)活化引起鈉重吸收增加，容量擴(kuò)張，從而導(dǎo)致高血壓[3]。

國(guó)內(nèi)外報(bào)道的Liddle綜合征病例ENaC基因突變多位于β和γ亞單位，但也有因α亞單位胞外域存在錯(cuò)義突變而造成多個(gè)家族成員罹患Liddle綜合征的報(bào)導(dǎo)[5]。

2 流行病學(xué)

以前認(rèn)為L(zhǎng)iddle綜合征非常罕見(jiàn)，各地僅有零星報(bào)道，其發(fā)病率<1/1 000 000[6]，目前不知曉Liddle綜合征的確切發(fā)病率。Tapolyai等[7]對(duì)149例高血壓伴低血鉀或伴高碳酸氫鹽血癥的美國(guó)退伍軍人進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)9例(6%)具有Liddle綜合征表型。中國(guó)研究人員探討了不明原因的年輕高血壓患者(330例，14～40歲)Liddle 綜合征的發(fā)病情況，對(duì)低血鉀者進(jìn)一步行基因檢測(cè)，5例(1.52%)確診為 Liddle 綜合征，其親屬中有12例同樣確診為 Liddle 綜合征[8]。

Liddle綜合征有不同的種族背景，包括亞裔、白種人以及非洲裔[9]。黑人似乎更容易出現(xiàn)水鈉潴留、血漿腎素活性抑制以及對(duì)醛固酮更敏感。大約6%的黑人頑固性高血壓患者存在SCNN1B變異，此外，其他候選基因也很重要[10]，提示不同種族間也許存在差異。

隨著臨床醫(yī)生重視度的提高和基因檢測(cè)的開(kāi)展，估計(jì)Liddle綜合征的確診病例將增加，而Liddle綜合征也許并不是一個(gè)罕見(jiàn)疾病。

3 病理生理

ENaC是細(xì)胞膜上的一種糖基化大分子蛋白，ENaC通道屬于非電壓依賴性通道，對(duì)Na+的選擇性遠(yuǎn)高于K+，ENaC可被阿米洛利阻斷，且開(kāi)放和關(guān)閉都很緩慢，因其對(duì)利尿劑阿米洛利敏感，故也稱為阿米洛利敏感性上皮鈉離子通道。ENaC的生理功能主要是調(diào)控跨上皮細(xì)胞的鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn),負(fù)責(zé)鈉離子的限速重吸收，因此ENaC對(duì)于維持鈉平衡、細(xì)胞外液容量和血壓起重要作用。Liddle 綜合征主要的病理生理機(jī)制是遠(yuǎn)端腎小管ENaC基因突變，使ENaC持續(xù)激活，轉(zhuǎn)運(yùn)異常，對(duì)鈉的重吸收增加，細(xì)胞外液容量擴(kuò)張，血壓升高，醛固酮和腎素的分泌受到抑制，鉀重吸收減少，出現(xiàn)低鉀血癥、代謝性堿中毒，從而產(chǎn)生一系列與之相關(guān)的臨床癥狀。

醛固酮敏感的遠(yuǎn)端腎單位包括遠(yuǎn)曲小管的后段(distal convoluted tubule，DCT2)、連接小管(connecting tubule，CNT)和所有的集合管，其中皮質(zhì)集合管稱為CCD(cortical collecting duct)。Liddle綜合征由ENaC基因發(fā)生功能獲得性突變所致，但并不清楚遠(yuǎn)端腎單位上ENaC功能增強(qiáng)的確切部位，Nesterov等[11]利用Liddle綜合征小鼠模型，從另一角度探討了其病理生理機(jī)制。研究人員采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)記錄不同醛固酮水平小鼠腎單位碎片上阿米洛利敏感性ENaC電流，檢測(cè)DCT2/CNT或CNT/CCD過(guò)渡區(qū)的ENaC功能，結(jié)果顯示Liddle綜合征小鼠與對(duì)照組相比，ENaC在腎小管管腔膜頂端上的表達(dá)明顯增加，高鹽攝入組尤為明顯。鈉重吸收增加的區(qū)域位于DCT2/CNT，DCT2/CNT區(qū)域ENaC的高反應(yīng)性可能是Liddle綜合征的主要病理生理機(jī)制。另外，CNT/CCD區(qū)域ENaC對(duì)醛固酮的反應(yīng)性增加也許可解釋Liddle綜合征所具有的鹽敏感性高血壓的特性，這對(duì)于人們理解其他形式的鹽敏感性高血壓和低醛固酮性高血壓的病理生理也具有潛在意義。研究提示抑制DCT2/CNT區(qū)域的ENaC 活性，可能是鹽敏感性高血壓的一個(gè)治療策略。

4 臨床特征

Liddle綜合征的病因及病理生理機(jī)制決定了其臨床表現(xiàn)。典型臨床表現(xiàn)包括：高血壓伴低血鉀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為代謝性堿中毒；腎素及醛固酮水平降低。Liddle綜合征患者除了血壓高、對(duì)常用降壓藥反應(yīng)差，往往伴有低鉀相關(guān)癥狀，如乏力、心悸等，因其臨床表現(xiàn)酷似原發(fā)性醛固酮增多癥，故又稱為“假性醛固酮增多癥”，很多患者初期被誤診為原發(fā)性醛固酮增多癥，此外，基因表型的變異性也使其難以識(shí)別，更易造成誤診。Liddle綜合征與原發(fā)性醛固酮增多癥臨床方面的主要區(qū)別在于其血漿醛固酮水平低，對(duì)醛固酮抑制劑螺內(nèi)酯不敏感，而對(duì)上皮鈉通道抑制劑(阿米洛利、氨苯蝶啶)非常敏感。

Liddle綜合征常表現(xiàn)為早發(fā)高血壓，甚至嚴(yán)重的高血壓，多數(shù)患者年齡不超過(guò)30歲，文獻(xiàn)顯示低齡化特征明顯，最小僅10周[12]，近期也有10月齡女?huà)氪_診為L(zhǎng)iddle綜合征的報(bào)道[13]。由于早發(fā)高血壓、未及時(shí)確診、無(wú)針對(duì)性治療、血壓控制不佳等因素，患者往往較年輕就出現(xiàn)嚴(yán)重的靶器官并發(fā)癥，如腦卒中、心力衰竭、腎衰竭，甚至主動(dòng)脈夾層[6]。

值得注意的是，有些Liddle綜合征患者除了血壓高，并無(wú)其他典型癥狀。一些兒童可表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、個(gè)子矮，隨著對(duì)血壓的精準(zhǔn)有效治療，其生長(zhǎng)情況可得到改善[14]。Liddle綜合征孕婦應(yīng)警惕胎兒生長(zhǎng)受限和先兆子癇。

5 基因型和臨床表現(xiàn)的關(guān)系

關(guān)于基因型和臨床表現(xiàn)的關(guān)系問(wèn)題，中國(guó)一項(xiàng)回顧性分析[1]進(jìn)行了仔細(xì)的描述和分析。該研究納入國(guó)內(nèi)北京協(xié)和醫(yī)院2002—2015年12例確診的Liddle綜合征患者。所有患者都有間歇性頭痛或頭昏，4例有心悸，1例因頻發(fā)室性期前收縮接受了射頻消融術(shù)；9例感覺(jué)肢體無(wú)力。平均發(fā)病年齡為(15.5±3.3)歲，盡管每日補(bǔ)鉀，大多數(shù)患者的血鉀水平仍<3.0 mmol/L；所有患者的血漿腎素、醛固酮水平降低。5例患者服用螺內(nèi)酯(60 mg,每日3次)2周后血壓與血鉀水平無(wú)改善。所有患者服用氨苯蝶啶(50～100 mg,每日3次)后血壓都得到良好控制，血鉀也恢復(fù)正常?；驒z測(cè)顯示11例患者有8個(gè)等位基因發(fā)生突變，其中3個(gè)基因(p.Gln568Ter、p.Pro603Alafs和p.Pro617Serfs)為新近發(fā)現(xiàn)。該研究發(fā)現(xiàn)突變基因相同的患者具有完全相同的臨床表現(xiàn)，即使突變位點(diǎn)不同，其臨床表現(xiàn)也仍然相同。當(dāng)然也應(yīng)注意研究的局限性，如病例選擇的局限性、未對(duì)所有家庭成員進(jìn)行突變基因的測(cè)序。今后需系統(tǒng)性地研究Liddle綜合征的人群特征，尤其是遺傳特征以及發(fā)病情況。

對(duì)于基因型和臨床表現(xiàn)的相關(guān)性，文獻(xiàn)結(jié)果并非一致，例如一個(gè)土耳其家庭盡管具有相同的突變，先證者及其家族成員之間的臨床表型卻不相同[15]。臨床表型的差異可能與雜合基因的表達(dá)程度不同有關(guān)，提示其他與血壓調(diào)節(jié)相關(guān)的基因可能影響了雜合基因的表達(dá)，研究其相互作用對(duì)醛固酮代謝及血壓的影響，有助于發(fā)病機(jī)制的探索[16]。

6 診斷

Liddle綜合征是兒童、青少年早發(fā)嚴(yán)重高血壓的一個(gè)重要病因，對(duì)于非常見(jiàn)病因的兒童高血壓患者需警惕此類單基因遺傳性高血壓。高血壓伴低血鉀、類似原發(fā)性醛固酮增多癥、腎素及醛固酮水平降低以及對(duì)螺內(nèi)酯反應(yīng)差都是重要的臨床診斷線索，確診Liddle綜合征需行基因檢測(cè)。父母一方如果患有Liddle綜合征，建議行遺傳咨詢，以便對(duì)高危個(gè)體較早地進(jìn)行針對(duì)性監(jiān)測(cè)[17]。

全基因組測(cè)序(whole-exome sequencing,WES)對(duì)于患有嚴(yán)重疾病的患者可提供廣泛的評(píng)估，以識(shí)別致病性的遺傳變異，這可能會(huì)避免一些侵入性、昂貴和/或耗時(shí)的檢測(cè)手段。二代測(cè)序技術(shù)為具有孟德?tīng)栠z傳規(guī)律疾病的分子診斷提供了關(guān)鍵技術(shù)支持。在已知的單基因致病情況下，WES也非常有用，尤其是對(duì)于那些具有顯著遺傳異質(zhì)性的疾病，運(yùn)用WES可識(shí)別和確定少見(jiàn)基因，或者發(fā)現(xiàn)新的基因[14]。

7 治療

基因檢測(cè)有助于早期確診Liddle綜合征并指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，因此，病因篩查非常重要。對(duì)于兒童高血壓患者，不進(jìn)行病因篩查而直接處方降壓藥是不恰當(dāng)?shù)腫18]。Liddle綜合征的常規(guī)治療包括限鹽，口服阿米洛利或氨苯喋啶，這兩種藥物都是ENaC阻滯劑，大多數(shù)患者效果明顯，在治療期間需監(jiān)測(cè)肌酐水平，尤其是已存在腎功能不全的患者。某些Liddle患者可能僅對(duì)阿米洛利或僅對(duì)氨苯蝶啶有反應(yīng)，主要取決于他們的突變基因[19]。在使用了ENaC阻滯劑后，如果低血鉀得到糾正而血壓仍高，加用β受體阻滯劑或血管擴(kuò)張劑也許有益。

Liddle綜合征孕產(chǎn)婦的治療經(jīng)驗(yàn)有限，文獻(xiàn)[20]提示:妊娠時(shí)優(yōu)選阿米洛利(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將其歸類為懷孕期B類用藥，F(xiàn)DA B)，而氨苯蝶啶干擾葉酸代謝，通常避免在妊娠期間使用(FDA C)。Liddle綜合征孕婦由于存在更多的病理性ENaC 通道，隨著孕周增加也許還需加大阿米洛利的劑量以控制血壓。目前尚不知曉哺乳期使用阿米洛利或氨苯蝶啶的安全性。

Liddle綜合征有多種突變型，因此治療的針對(duì)性、廣泛性以及治療率仍是問(wèn)題，針對(duì)發(fā)病機(jī)制的分子治療值得期待。

8 總結(jié)

Liddle綜合征是一種單基因遺傳性高血壓，常表現(xiàn)為早發(fā)高血壓伴低血鉀，初期易被誤診。內(nèi)分泌科和腎科醫(yī)生對(duì)該綜合征較熟悉，而心血管科醫(yī)生對(duì)其相對(duì)陌生，臨床診治工作中應(yīng)予重視，早期診斷及精準(zhǔn)治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

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