張然 黃寶濤 綜述 李薇 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科,四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041)

銀屑病是一種皮膚的慢性炎癥性疾病，全球范圍內(nèi)約有1億2 500萬(wàn)銀屑病患者。世界各地的銀屑病患病率差異顯著，比如美國(guó)為0.91%，而挪威則高達(dá)8.5%[1]。在造成皮膚病變的同時(shí)，銀屑病加劇全身系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，與心血管疾病和代謝性疾病密切相關(guān)[2]?，F(xiàn)對(duì)銀屑病與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 銀屑病與冠心病事件發(fā)生的關(guān)系

一項(xiàng)納入了13項(xiàng)相對(duì)高質(zhì)量研究的meta分析結(jié)果顯示，銀屑病患者心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較非銀屑病人群增高20%～70%(輕度銀屑?。篐R=1.20,95%CI1.06～1.35；重度：HR=1.70,95%CI1.18～2.43)，此外，重度銀屑病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增高37%[3]。另一項(xiàng)納入11篇觀察性研究，共32 973例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的meta結(jié)果顯示，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，較無(wú)銀屑病及風(fēng)濕病的普通人群增高55%，其中心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增高57%[4]。鑒于銀屑病患者與普通人群相比較高的冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別銀屑病患者的亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變，并對(duì)高?；颊哌M(jìn)行早期優(yōu)化管理顯得尤為重要。然而，由于銀屑病患者可能會(huì)在一生中更早的年齡階段發(fā)生心血管疾病事件，且傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并沒(méi)有考慮到銀屑病炎癥疾病本身對(duì)未來(lái)事件的影響，因此，包括Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在內(nèi)的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型往往會(huì)低估銀屑病患者的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化病變，并不適用于評(píng)估銀屑病患者的未來(lái)冠心病風(fēng)險(xiǎn)[5-7]。

2 銀屑病患者亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的表現(xiàn)

心血管影像學(xué)技術(shù)從解剖學(xué)和功能學(xué)等多個(gè)角度呈現(xiàn)了銀屑病患者亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的表現(xiàn)。

既往已有多項(xiàng)橫斷面研究顯示了銀屑病患者存在亞臨床的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變[8-11]。部分研究在匹配了年齡、性別以及其他心血管危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，無(wú)已知心血管疾病或關(guān)節(jié)受累的銀屑病患者冠狀動(dòng)脈鈣化的患病率以及平均Agatston鈣化積分高于對(duì)照[9]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變存在種族差異，中國(guó)銀屑病患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)顯著高于西方國(guó)家患者，這可能與中國(guó)心血管危險(xiǎn)因素流行病率相對(duì)較低，銀屑病作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的影響顯得更大一些有關(guān)[9-10]；與之相反，西方國(guó)家患者中，銀屑病對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的影響很大程度上被傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的作用削弱了。

Bissonnette等[12]從總的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的角度對(duì)銀屑病患者(平均PASI評(píng)分 11.4)亞臨床心血管損害進(jìn)行了評(píng)估。研究將冠狀動(dòng)脈分為16節(jié)段，每個(gè)節(jié)段按病變嚴(yán)重程度分為無(wú)狹窄、非阻塞性病變(狹窄<50%)以及阻塞性病變(狹窄≥50%)并賦分，16節(jié)段賦值的總和用以表明冠狀動(dòng)脈疾病的總負(fù)荷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者總的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷顯著高于對(duì)照，且前者的混合斑塊的患病率及累及節(jié)段也顯著高于對(duì)照。然而，部分研究則認(rèn)為銀屑病并非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立決定因素。例如Staniak 等[13]的研究表明，盡管重度銀屑病與嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈鈣化密切相關(guān)；但是這種關(guān)系主要通過(guò)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素介導(dǎo)，因?yàn)樵谛Ｕ鼺ramingham危險(xiǎn)評(píng)分后，這種關(guān)系明顯減弱了。

銀屑病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)如果獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，與傳統(tǒng)定義為“心血管高危”人群相比，攜帶的心血管風(fēng)險(xiǎn)有多大呢？ Lerman等的研究使用冠狀動(dòng)脈CT比較了銀屑病患者同與之基線相匹配，但年齡較之平均大10歲的高脂血癥患者的冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷，后者是符合美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃ATPⅢ指南規(guī)定的他汀類藥物治療適宜人群。納入銀屑病患者的皮損分層為中到重度(PASI評(píng)分中位值5.7)，F(xiàn)ramingham評(píng)分以及動(dòng)脈硬化性心血管疾病10年風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著低于高脂血癥患者，與后者相比，銀屑病患者總斑塊負(fù)荷與之相當(dāng)，但具有更高的非鈣化斑塊負(fù)荷以及較低的Agatston評(píng)分。PASI評(píng)分以及銀屑病病程都與非鈣化斑塊有著密切關(guān)系。更為重要的是，銀屑病患者高危斑塊(正性重構(gòu)、點(diǎn)狀鈣化等)的患病率及平均數(shù)量同高脂血癥患者相當(dāng)；此外，銀屑病患者與高危斑塊的關(guān)系獨(dú)立與動(dòng)脈硬化性心血管疾病10年風(fēng)險(xiǎn)、低密度脂蛋白、體重指數(shù)、血糖以及他汀類藥物治療，與之相對(duì)應(yīng)的是，體重指數(shù)可能參與介導(dǎo)了高脂血癥與高危斑塊的關(guān)系[14]，這項(xiàng)研究再次證實(shí)了銀屑病同冠狀動(dòng)脈病變獨(dú)立的相關(guān)性，并顯示了其早期冠狀動(dòng)脈病變不亞于、甚至高于傳統(tǒng)分層更高危的人群，提示了銀屑病是一個(gè)被傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型忽略的重要危險(xiǎn)因素。Mansouri等[15]比較了中重度銀屑病患者與2型糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈鈣化情況。納入的銀屑病患者平均年齡51歲，中位病程11年，他們的疾病活動(dòng)度總體控制較好(平均PASI評(píng)分只有1.2)。校正了年齡、性別、傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素以及藥物使用后，銀屑病患者與總Agatston評(píng)分的關(guān)系同2型糖尿病患者與后者的關(guān)系類似；銀屑病與存在冠狀動(dòng)脈鈣化獨(dú)立相關(guān)，相反，校正了體重指數(shù)后，2型糖尿病與存在鈣化的關(guān)系不復(fù)存在。進(jìn)一步校正系統(tǒng)治療或生物治療等因素后，銀屑病與鈣化的關(guān)系更為明顯，表明銀屑病的系統(tǒng)或生物治療可能與降低的鈣化風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

除了冠狀動(dòng)脈明顯的斑塊或鈣化，銀屑病患者的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)也會(huì)出現(xiàn)功能障礙。Osto等[16]的研究納入了56例無(wú)心血管疾病臨床表現(xiàn)的重度銀屑病患者(平均年齡37歲，男性75%)及56例年齡及性別相匹配的對(duì)照，使用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖分析了靜息及腺苷注射后左前降支的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve,CFR)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的CFR低于對(duì)照[(3.2±0.9)vs (3.7±0.7),P=0.02]，且出現(xiàn)異常CFR(定義為CFR≤2.5)的比例更高(22% vs 0%)。研究還發(fā)現(xiàn)，銀屑病的嚴(yán)重程度與CFR相關(guān)，CFR異常的銀屑病患者PASI評(píng)分較CFR正常的患者高[(11±6)vs (7±3)，P=0.006)]，校正年齡、性別及Framingham危險(xiǎn)評(píng)分等混雜因素后，PASI與CFR異常獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，校正冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素后，銀屑病患者(平均年齡51歲，男性63%，平均PASI 11.5)的CRF甚至與射血分?jǐn)?shù)保留的冠心病(造影證實(shí))患者相似，推斷銀屑病患者與冠心病患者類似的炎癥及氧化應(yīng)激背景決定了其冠狀動(dòng)脈微循環(huán)病變[17]。

近來(lái)一些新的影像學(xué)技術(shù)也開(kāi)始用于評(píng)估銀屑病患者動(dòng)脈粥樣硬化。處于活躍狀態(tài)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的浸潤(rùn)細(xì)胞、特別是巨噬細(xì)胞能夠攝取[18F]氟代脫氧葡萄糖，通過(guò)檢測(cè)其攝取比例，可以一定程度上反映血管炎癥狀況，這些研究使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT觀察到，即使是輕度銀屑病患者，其血管炎癥也處于活躍狀態(tài)，而系統(tǒng)治療能夠降低銀屑病患者血管炎癥反應(yīng)[18-19]。銀屑病治療后PASI評(píng)分的降低與血管炎癥緩解密切相關(guān)[20]，然而，不足的是，PET-CT的空間分辨率仍然較低，而PET-MRI或許可以提高對(duì)病變定位診斷的準(zhǔn)確性[21]。

3 銀屑病患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

銀屑病是一種慢性系統(tǒng)炎癥性疾病，以Th1和Th17細(xì)胞極化為特征，伴隨γ干擾素、白介素(IL)-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及IL-17的過(guò)度表達(dá)，這些促炎細(xì)胞因子在促進(jìn)皮膚血管新生以及角質(zhì)細(xì)胞增殖的同時(shí)，通過(guò)促進(jìn)胰島素抵抗、代謝異常以及內(nèi)皮功能紊亂的進(jìn)程等途徑增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和進(jìn)展的概率[22]。

一些共同的免疫因素同時(shí)參與了銀屑病與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。在銀屑病的疾病狀態(tài)下，免疫細(xì)胞在受到各種刺激后會(huì)過(guò)度地產(chǎn)生諸如α干擾素、γ干擾素、IL-1β、IL-6以及TNF-α等細(xì)胞因子，促使髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞提呈抗原并分泌額外的細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞的分化。T細(xì)胞通過(guò)分泌IL-17A等因子激活角質(zhì)細(xì)胞，與此同時(shí)，上述的多種促炎因子通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[23]。

肥胖與銀屑病通過(guò)一系列的炎癥和代謝因素相互作用，激活的白色脂肪組織促進(jìn)IL、TNF-α以及IL-18等促炎細(xì)胞因子的合成，而抑制IL-10等具有調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子的合成。促炎因子刺激脂肪細(xì)胞合成諸如P物質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等神經(jīng)肽，而這些神經(jīng)肽在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用；在多種促炎因子的影響下，胰島素抵抗使動(dòng)脈內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂，從而啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素在內(nèi)的脂肪細(xì)胞因子與肥胖、胰島素抵抗、炎癥以及冠心病有關(guān)。其中瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素與炎癥活躍、胰島素抵抗等呈正相關(guān)，而脂聯(lián)素與后者呈負(fù)相關(guān)。瘦素不僅增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，而且上調(diào)TNF-α及IL-6，這些脂肪細(xì)胞因子可能參與了銀屑病與動(dòng)脈粥樣硬化共同的病理機(jī)制[23-25]。

此外，膽固醇外流能力的降低、高水平的骨調(diào)素、高同型半胱氨酸血癥以及凝血功能紊亂可能是銀屑病與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的共同致病基礎(chǔ)[26-27]。

4 銀屑病的系統(tǒng)治療與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展

鑒于銀屑病患者發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素之外，經(jīng)典的心血管疾病預(yù)防或治療方案可能不足以延緩或抑制銀屑病患者的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展。另一方面，由于炎癥被認(rèn)為是銀屑病與冠狀動(dòng)脈病變的“共同土壤”，用于銀屑病系統(tǒng)治療的新型生物制劑能否一石二鳥(niǎo)，在緩解銀屑病皮膚病變的同時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈病變有益呢？

Gkalpakiotis等[28]觀察了TNF-α拮抗劑阿達(dá)木單抗治療對(duì)中重度銀屑病患者心血管生物標(biāo)記的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的高敏C反應(yīng)蛋白、氧化型低密度脂蛋白/β2GPI復(fù)合體、E-selectin以及IL-22顯著高于健康對(duì)照；給予銀屑病患者阿達(dá)木單抗治療3個(gè)月后，E-selectin和IL-22均明顯下降(P<0.001)。但是，TNF-α拮抗劑對(duì)血管功能異常的作用存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月的阿達(dá)木單抗的治療可以改善中重度銀屑病患者的血管內(nèi)皮功能及動(dòng)脈彈性[29]；而另一項(xiàng)研究則顯示，12周的依那西普治療對(duì)相對(duì)年輕的輕度銀屑病患者的內(nèi)皮功能及血管僵硬度并無(wú)顯著影響[30]，銀屑病的嚴(yán)重程度可能是治療后患者血管反應(yīng)存在差異的原因。

Piaserico等[31]觀察了TNF-α抑制劑對(duì)銀屑病患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能異常的影響，研究納入37例無(wú)心血管疾病的銀屑病患者(平均年齡37.7歲，84%為男性，PASI評(píng)分15.5)，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的TNF-α抑制劑(包括22例依那西普、8例阿達(dá)木單抗、7例英夫利昔單抗)治療后，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能受損的患者CFR顯著改善，且與高敏C反應(yīng)蛋白及TNF-α的降低明顯相關(guān)。

以上諸多研究表明，生物制劑或能有效地改善銀屑病患者已經(jīng)存在的冠狀動(dòng)脈血管功能異常，那么，生物制劑能否抑制銀屑病患者冠狀動(dòng)脈病變的自然進(jìn)展呢？Hjuler等[32]使用冠狀動(dòng)脈CT觀察了生物制劑(包括阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗、優(yōu)特克單抗)對(duì)無(wú)心血管疾病癥狀的中重度銀屑病患者冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的影響。研究納入了28例患者(PASI評(píng)分15.4)及28例對(duì)照(具有相似疾病嚴(yán)重度適合系統(tǒng)治療，但因個(gè)人原因拒絕系統(tǒng)治療的患者，PASI評(píng)分12.4)。13個(gè)月后的隨訪結(jié)果顯示，接受生物治療的干預(yù)組的冠狀動(dòng)脈鈣化積分沒(méi)有進(jìn)展，而對(duì)照組的鈣化積分出現(xiàn)了進(jìn)展(兩組相比P=0.02)；兩組管腔狹窄的節(jié)段數(shù)都沒(méi)有顯著增加，然而，雖然干預(yù)組中病變節(jié)段的管腔狹窄嚴(yán)重程度沒(méi)有明顯變化，但對(duì)照組的狹窄程度顯著增加了；此外，干預(yù)組的血管容積指數(shù)在基線到隨訪時(shí)無(wú)明顯改變，而對(duì)照組則出現(xiàn)了無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的進(jìn)展。研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是，隨訪時(shí)干預(yù)組和對(duì)照組包括低密度脂蛋白在內(nèi)的血脂水平都無(wú)顯著變化，但干預(yù)組中C反應(yīng)蛋白顯著降低了，與對(duì)照組相比差異顯著。該研究再一次表明，啟動(dòng)生物治療可能減緩了中重度銀屑病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展速度，該作用獨(dú)立于血脂等傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素之外。

既然生物制劑可能改善銀屑病患者冠狀動(dòng)脈血管功能，延緩病變進(jìn)展，那么生物制劑能否改善銀屑病患者的臨床預(yù)后呢？一項(xiàng)新近發(fā)表的meta分析納入38項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共18 024例斑塊型銀屑病患者，平均病程11.9～21.5年，平均PASI評(píng)分11.5～30.3，治療中位時(shí)間12周。結(jié)果顯示，無(wú)論是各種生物制劑的總和，還是TNF-α抑制劑、IL-17A拮抗劑、抑或是優(yōu)特克單抗，都不能降低主要不良心血管事件(包括心肌梗死、腦血管意外及心源性死亡)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；高劑量的優(yōu)特克單抗、蘇金單抗與其低劑量的治療相比也不能降低事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33]。該研究的重大缺陷是納入的試驗(yàn)樣本量較小，治療時(shí)間太短，且所有研究的主要目的均是評(píng)估藥物治療的有效性，因此對(duì)心血管事件終點(diǎn)評(píng)估的把握度不夠。一項(xiàng)來(lái)自丹麥的全國(guó)范圍內(nèi)的觀察性研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)最長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪，TNF-α抑制劑與銀屑病患者心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)減少有關(guān)，而IL-12/23抑制劑則與風(fēng)險(xiǎn)降低無(wú)關(guān)；遺憾的是，文章選擇諸如局部治療、光療等非系統(tǒng)治療的銀屑病患者作為對(duì)照，研究對(duì)象基線特征的巨大差異本身就可能對(duì)結(jié)果造成偏倚[34]。

除了生物制劑的抗炎作用，是否還存在抑制銀屑病患者冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展或減少心血管事件發(fā)生的治療靶點(diǎn)？答案是肯定的，一項(xiàng)研究隨訪了50例銀屑病患者，觀察1年的時(shí)間里皮損嚴(yán)重程度與冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，PASI評(píng)分改善與總斑塊負(fù)荷及非鈣化斑塊改善相關(guān)，這種關(guān)系獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素及系統(tǒng)治療之外；反之，PASI評(píng)分的增加與非鈣化斑塊的增加有關(guān)。盡管銀屑病嚴(yán)重度的改善伴隨著多種炎性標(biāo)記如TNF-α、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的降低，多因素分析顯示，校正這些因素后并不影響銀屑病改善與斑塊負(fù)荷降低的關(guān)系，表明可能存在其他因素介導(dǎo)了這種關(guān)系[14]，遺憾的是，研究?jī)H提示了額外靶點(diǎn)存在的可能性，并沒(méi)有進(jìn)一步探索這些潛在的介導(dǎo)因素。

5 未來(lái)展望

盡管近年來(lái)已有大量研究從不同角度闡釋了銀屑病與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，但仍存在諸多疑問(wèn)亟待解決。由于觀察性研究本身的局限性，諸多研究在解釋銀屑病與冠心病的獨(dú)立相關(guān)性時(shí)無(wú)法全面校正所有潛在的混雜因素，因此，銀屑病在傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素以外增加了多大程度的冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、其發(fā)生機(jī)制又是如何尚不清楚?，F(xiàn)有的影像學(xué)評(píng)估亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究樣本量普遍較小，對(duì)照的選擇偏“健康”，不能對(duì)銀屑病患者按疾病嚴(yán)重度或病程進(jìn)一步分層分析，且缺乏縱向隨訪觀察，對(duì)于銀屑病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的自然病程缺乏研究。治療方面，現(xiàn)有的研究沒(méi)有考慮傳統(tǒng)心血管疾病二級(jí)預(yù)防用藥(如他汀類藥物)與銀屑病系統(tǒng)治療的相互作用或疊加效應(yīng)，缺乏生物制劑對(duì)亞臨床冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的頭對(duì)頭比較，另外，沒(méi)有研究專門針對(duì)心血管臨床終點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)?？梢?jiàn)，未來(lái)在了解銀屑病與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系方面，還有許多領(lǐng)域亟待開(kāi)拓，這也是改善銀屑病患者心血管預(yù)后所需要的。

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