★ 陳明聰 薛中峰2（1.三亞市中醫(yī)院制劑室 海南 三亞 572000；2.廣西中醫(yī)藥大學 南寧530200）

自2017年7月1日起施行的《中華人民共和國中醫(yī)藥法》，繼承和弘揚了中醫(yī)藥，保障和促進了中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，也使醫(yī)療機構(gòu)配制的中藥制劑得到了有利的開發(fā)。院內(nèi)中藥制劑是醫(yī)院臨床用藥的重要組成之一，生產(chǎn)過程包含多道工序。本文通過查閱中藥制藥現(xiàn)代化生產(chǎn)技術(shù)及設(shè)備的相關(guān)文獻，結(jié)合我院中藥制劑室院內(nèi)制劑現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝的實踐，就目前院內(nèi)制劑生產(chǎn)中傳統(tǒng)技術(shù)與現(xiàn)代化技術(shù)相比較存在的缺點和應(yīng)采取的優(yōu)化措施，通過從新技術(shù)的應(yīng)用和質(zhì)量控制等方面進行探討；在保證生產(chǎn)質(zhì)量和效率的前提下，提供更好的優(yōu)化措施，現(xiàn)就這方面的問題探討如下：

1 院內(nèi)中藥制劑生產(chǎn)過程中各工序存在的問題

1.1 提取工序提取是中藥制劑重要的單元操作，影響著中藥的內(nèi)在質(zhì)量和臨床效果。傳統(tǒng)的提取方法分為煎煮法、浸漬法、回流法、滲漉法和水蒸汽蒸餾法等［1］。其中煎煮法是目前院內(nèi)制劑提取工藝中常用的方法，經(jīng)濟有效且簡便易行。常用的多功能提取罐是目前使用較廣的可調(diào)節(jié)壓力和溫度且具備提取或蒸餾功能的密閉間歇式煎煮設(shè)備，其工藝中存在溶媒量大、時間長、能耗大、有效成分損失大和效率低等缺點［2］。該工藝以水為溶劑，適用于有效成分能溶于水且對熱較穩(wěn)定的藥材，不適于芳香類藥物，其提取液中除有效成分外，還提取出淀粉、樹膠、粘液質(zhì)和色素等無效成分，易霉敗變質(zhì)［1］。在實際生產(chǎn)中，常出現(xiàn)藥材碎渣堵塞底蓋過濾網(wǎng)以及沸騰時藥材堵塞儀表口、排氣口和遮擋視鏡等情況。

1.2 分離純化工序中藥提取液常含有各類雜質(zhì)，通過分離純化可去除，提高藥效。目前，院內(nèi)制劑的分離純化工藝極其簡單，應(yīng)用較少；生產(chǎn)上多采用過濾或靜置除雜的簡易方法，效果不夠完全，導致藥液雜質(zhì)轉(zhuǎn)移，存在質(zhì)量缺欠。傳統(tǒng)的分離純化技術(shù)中常用的分離方法有沉降法、離心法和濾過法等；常用的精制方法有水提醇沉法、醇提水沉法、鹽析法、酸堿法和離子交換法等［3］。對于院內(nèi)中藥制劑的除雜，醇沉法是應(yīng)用較廣泛且較傳統(tǒng)的技術(shù)，但實踐經(jīng)驗證明，此法合理性欠佳，首先是乙醇沉淀過程中，有少量有效成分被沉淀或把不溶于醇的無機物作為雜質(zhì)而除去，導致藥效降低；其次是時間長、成本髙和耗醇量大以及殘留的乙醇對藥效的影響等［4］。為保證工藝的可行性和質(zhì)量，故此法需慎用。

1.3 濃縮工序濃縮通常采用常壓蒸發(fā)或減壓濃縮等方法，傳統(tǒng)的常壓蒸發(fā)器已基本淘汰在常規(guī)生產(chǎn)中。目前，院內(nèi)制劑的濃縮工藝使用較廣泛的是減壓濃縮設(shè)備單效濃縮器。該設(shè)備的能耗體現(xiàn)有兩個方面：一是使提取液中溶媒蒸發(fā)所消耗的蒸汽，二是冷凝溶媒蒸汽所需要的冷卻水；被加熱的溶媒產(chǎn)生的蒸汽所含的熱能得不到利用而浪費，而雙效濃縮器則是利用這部分溶媒蒸汽導入另一個加熱器作為熱源供熱，即增加一套加熱器和蒸發(fā)器裝備［5］。該設(shè)備兩效之間存在溫差和壓差的有利關(guān)系，利于藥液的輸送和減少冷卻用水，適于大批量的生產(chǎn)。由于院內(nèi)制劑生產(chǎn)使用的雙效濃縮器缺乏自動化控制系統(tǒng)，基本依靠人工控制，導致濃縮存在諸多缺欠，如濃縮的溫度、真空度和密度等參數(shù)的控制不穩(wěn)定；含皂苷類藥液產(chǎn)生的泡沫得不到及時處理對真空系統(tǒng)及溶媒回收造成的影響等［6］。在實際生產(chǎn)中，濃縮器還存在著一些不足，如藥液濃縮至一定限量時，蒸汽會自動通過疏水閥直接排泄而導致濃縮不能再進行，此時浸膏的相對密度仍過低，達不到工藝要求；濃縮設(shè)備內(nèi)壁粘附的濃稠膏造成的損失而降低得膏率等。

1.4 粉碎工序粉碎目的在于減小藥物粒徑，增大比表面積，常用于傳統(tǒng)制劑的丸、散劑等加工。中藥的成分含量的溶出度與藥材的粉碎度極其相關(guān)，粉碎可提高藥材有效成分的溶出、藥物生物利用度和分散度，加快藥物的溶解與吸收［3］。目前，院內(nèi)制劑粉碎工藝多采用傳統(tǒng)的沖擊式多功能粉碎機設(shè)備，一般細粉末粒度可達100μm左右。該設(shè)備在粉碎過程中由于不同的藥材本身有著不同的性質(zhì)，存在很多缺欠，如粉塵飛揚、冒煙、粘機、破篩網(wǎng)；粉碎不均勻，不徹底，細粉末粒度差異性較大，伴有漏粉現(xiàn)象；易熱分解、堆密度較小等。整體效果不夠理想，已無法滿足現(xiàn)代工藝的需求和質(zhì)量的保障。

1.5 制粒工序制粒常分為濕法制粒和干法制粒。目前，院內(nèi)制劑制粒工藝多采用傳統(tǒng)的濕法制粒，此法耐磨性和壓縮成型性較好，但輔料量和服用量較大。在濕法制粒中，擠壓制粒工藝程序多，不適合大批量、連續(xù)生產(chǎn)；高速攪拌制粒省時高效，操作簡單快速；流化床制粒常出現(xiàn)顆粒細粉多、粗顆粒多和滴槍等問題［7］。該工藝所制軟材常以“手握成團，輕壓即散”為標準，其黏合劑是制粒的關(guān)鍵因素，輔料也影響著產(chǎn)品的性質(zhì)；對濕、熱敏性和極易溶性等物料具有局限性。由于物料本身含有大量浸膏且黏性大，易造成粘壁、粘槳和粘網(wǎng)現(xiàn)象，導致設(shè)備清洗繁瑣；制出的顆粒粒徑差別相對大，易粘連，影響整體質(zhì)量；此法所制顆粒需經(jīng)干燥工序。對于流化床制粒技術(shù)，由于中藥浸膏稠度高且黏性大，易使冒騰的粉末粘合而堵塞噴嘴，當物料相對密度較大時，所制顆粒易結(jié)塊且粒度也不均勻［7］。干法制粒分為滾壓法和重壓法，通過對干浸膏粉的制粒省去制軟材和干燥的工序，含量和藥效增大。重壓法常因壓力過大而壓片硬度增大，導致破碎效果差和顆粒得率低。滾壓法在干法制粒中應(yīng)用較多，其物料粉末分布影響著條帶的密度分布和厚度的均勻性，黏性的高低則影響設(shè)備的操作和條帶松散的成形性。實踐表明，干法制粒的投料和滾壓裝置仍存在著一些缺欠：投料的均勻性問題，如垂直投料設(shè)備中常出現(xiàn)滾輪進料差和易漏粉等現(xiàn)象；物料的脫氣問題，如物料因空氣滯留而影響分布和降低條帶質(zhì)量等；滾壓裝置的冷卻問題，如滾壓過程中氣壓和溫度的升高而導致物料粘輪和卡輪等現(xiàn)象［7］。該工藝在干浸膏的制備中較為繁瑣費時；在高壓作用時會引起晶型轉(zhuǎn)變和活性降低；在破碎制粒過程中，易粉碎形成細粉，降低顆粒一次得率，并伴隨著大量的粉塵產(chǎn)生。

1.6 制丸工序濃縮丸是以提取液濃縮成膏為粘合劑，與適宜輔料或細粉制為丸劑，符合中醫(yī)臨床用藥特點且適于機械化生產(chǎn)。按濃縮丸的制備機理，可分為泛制法和塑制法兩種，都以膏和粉自身粘結(jié)為丸。目前，院內(nèi)制劑濃縮丸工藝基本采用泛制法，此法操作是先起模，再使用糖衣鍋設(shè)備進行泛制，多用于水丸型的制備。其中，通過藥篩將軟材手工圧制的傳統(tǒng)起模方法相對費時耗力，成模率和效率較低，不便于操作控制。該工藝在整個泛制過程中，不同的藥料常會遇到藥粉黏性大小和丸子粘粉的均勻性等問題，導致泛制操作和成品質(zhì)量存在不足。塑制法是將稠膏與適宜的輔料或細粉混合均勻后制成軟材，再使用多功能制丸設(shè)備進行塑制，多用于蜜丸型的制備。此法存在的缺點為：稠膏黏度較大且流動性較差，較難與細粉均勻混合；所制軟材黏性一般較大，不利于塑制丸條；制丸完成后，設(shè)備會殘留少量藥料軟材，不加于利用會造成損失浪費等。

2 院內(nèi)中藥制劑生產(chǎn)過程中各工序的優(yōu)化措施

2.1 提取工序在傳統(tǒng)的提取法中，對芳香水和揮發(fā)油類藥物，可采用水蒸汽蒸餾法，避免有效成分的破壞。對于煎煮法，應(yīng)控制投料量和加水量，當實際工藝中所遇到的提取罐空間不足、較大批量生產(chǎn)、需分開多份次的提取時，可采用一種稱為“多級煎煮提取法”的新方法［8］。即將藥材分成多等份，每份的第一次提取液濾過后可濃縮，第二次提取液則用于下一份的第一次提取，依次類推，最后合并提取液濃縮。實踐經(jīng)驗表明，此法原理類似于多級浸出工藝，在加水量、濃縮時間、耗氣耗電量上都減少，提取得率也略有增大；究其原因，當煎煮時間不變，藥材分多等份后表面積的增大、濃度梯度的提升和浸泡溫度的提高是促進藥材成分溶出的重要因素，具體影響程度還待研究［8］。此法的有效利用，效率提高、成本降低、保證質(zhì)量。在多學科互相滲透并對提取原理深入研究的基礎(chǔ)上，已開發(fā)出一些提取新技術(shù)，如超臨界流體萃取技術(shù)、超聲提取技術(shù)、酶法提取技術(shù)、半仿生提取技術(shù)和旋流提取技術(shù)等，其提取技術(shù)快速高效，避免浸出無效成分所帶來的影響，確保提取液的質(zhì)量，應(yīng)用前景廣［1］?？傊椒ǖ牟煌瑢|(zhì)量的影響不同，應(yīng)根據(jù)實際生產(chǎn)中的多重因素選擇適宜的方法。

2.2 分離純化工序在實際生產(chǎn)中，對于可溶性或不溶性雜質(zhì)，可分別通過添加沉淀劑或采用過濾法等方法進行處理；對其傳統(tǒng)的分離純化工藝除雜效果存在的不足，可考慮其他的分離精制方法。在醇沉法的工藝中，操作雖簡單，能提高藥液澄明度，但對其存在的缺點，應(yīng)用時，醇沉濃度和環(huán)境等條件需加以篩選。方法的篩選、參數(shù)的控制和人為操作對制劑質(zhì)量均有影響，濃度不同的乙醇，可以除去類型不同的雜質(zhì)；慢加快攪的加醇方式可以防止因局部濃度過高、迅速產(chǎn)生大量沉淀而吸附有效成分造成損失［2］。新的分離和精制方法有超濾法、高速離心法、大孔樹脂吸附法和絮凝沉淀法等；其中以高速離心法和超濾法的機械式分離技術(shù)較為先進，保證藥品質(zhì)量，避免有效成分破壞，工藝流程短且能耗少，能有效去除藥液中大分子雜質(zhì)、膠體和細菌等［4］。

2.3 濃縮工序雙效濃縮器彌補了單效濃縮器的缺點，由于其省時節(jié)能的優(yōu)點，應(yīng)用較廣。雙效濃縮器的這種蒸汽循環(huán)利用的方式，即可使一效蒸汽得到二次利用，又能使一效蒸汽在和二效藥液進行熱交換后，降低蒸汽熱能，減少冷卻水的消耗，達到節(jié)能的效果［9］。經(jīng)科學分析可知，它比單效濃縮器節(jié)省耗汽45%左右，冷卻用水47%左右，對環(huán)境的污染少［5］。根據(jù)雙效濃縮器的工作原理及自動化程度低等方面存在的不足，傳統(tǒng)的雙效濃縮器已有實施自動化系統(tǒng)改造，設(shè)計的系統(tǒng)主要關(guān)鍵控制點功能如下：進料控制、蒸汽控制、液位控制、真空度控制、泡沫控制、密度控制和冷凝溶媒控制等［6］。實踐證明，該自動化系統(tǒng)效率、收率及穩(wěn)定性提高，成本和操作力度減少。在實際生產(chǎn)中，為了獲得更高比重的稠膏便于與藥粉的混合或達到工藝要求的密度，可將濃縮器排出來的浸膏轉(zhuǎn)移至敞口夾層鍋或小型濃縮器等設(shè)備中進行最終收膏，提高濃縮速度和效率。對濃縮設(shè)備內(nèi)壁上殘留的濃稠膏，可用清洗的方式先加少量的沸水進行清洗，再把清洗液轉(zhuǎn)入小型濃縮器進行利用，從而提高得膏率，避免浪費。

2.4 粉碎工序在傳統(tǒng)粉碎工藝的應(yīng)用中，對不同性質(zhì)藥材的粉碎，要根據(jù)中藥自身特性、臨床需求和加工條件等選擇適宜的方法，常采用干法和濕法等粉碎方法。其中干法粉碎可采用混合粉碎（串料法、串油法）或單獨粉碎，濕法粉碎常用水飛法和加液研磨法。對堅硬塊大的藥材，可不加篩網(wǎng)或用5目篩網(wǎng)先粗粉碎，再細粉碎；對貴重或少量藥材，可使用小型或手提式粉碎機粉碎。由于藥材微細化與藥物的溶解釋放、藥物在體內(nèi)的吸收和生物利用度之間有著密切關(guān)系，為了提高中藥粉碎度，超細粉碎化技術(shù)逐漸得到廣泛應(yīng)用。超微粉碎技術(shù)是利用超聲粉碎和超低溫粉碎技術(shù)，使原生藥材從傳統(tǒng)工藝得到的粒度細化到中心粒徑10μm左右，藥材細胞的破壁率≥95%，適合熱敏性和低熔點物料，使有效成分直接暴露，溶出和起效也更加完全；粉碎在低溫、負壓的環(huán)境中，不產(chǎn)生局部過熱，速度快，可有效保留藥材中的有效成分，提高藥效［10］。目前，超微粉碎設(shè)備主要有氣流式粉碎機、高速旋轉(zhuǎn)粉碎機、容器驅(qū)動介質(zhì)粉碎機和介質(zhì)攪拌粉碎機等，其中，應(yīng)用較廣的是氣流粉碎機［11］。超微粉碎技術(shù)作為細胞級粉碎技術(shù)，提高了原料利用率和物料質(zhì)量，適于要求無菌粉末的處理，但其粉碎費用高。

2.5 制粒工序濕法制粒解決了生產(chǎn)環(huán)境中粉塵的問題，彌補了其他工藝上的不足。對濕法制粒中不同方法所存在的工藝缺點，可從影響工藝的內(nèi)外因素等方面改進，如通過處方調(diào)配、設(shè)備操作等方法來改善，使所制顆粒的外觀美、流動性、均勻度和成品質(zhì)量等更標準。對該法中存在的黏性大等問題，必要時可噴加適宜濃度的乙醇混合和制粒，改善軟材黏度，也使制粒過程易行和顆粒硬度均勻適中。干法制粒適用于對濕、熱敏感性高的物料，對其影響顆粒的質(zhì)量問題，重壓法可通過壓力、破碎和制粒的速度等參數(shù)控制；滾壓法可通過投料速度、滾輪的轉(zhuǎn)速和壓力等參數(shù)控制。對投料和滾壓裝置中存在的不足，可通過改進設(shè)備和工藝來完善，如加裝螺旋推進器、對物料進行脫氣處理和加裝滾壓裝置的冷卻設(shè)備等。因干法制粒對物料的可壓性要求較高，而物料自身成分復雜，存在黏性大和易吸濕等局限性，故應(yīng)用不廣。新一代的噴霧干燥制粒工藝采用微機控制的方法，是液態(tài)物料集噴霧干燥、流化制粒于一體的制粒過程，干燥速度快且物料溫度低，適用于熱敏性物料，制成的顆粒溶解性、流動性和分散性較好［7］。該工藝減少了輔料用量，處于密閉的負壓環(huán)境中，不易污染；但也存在一些缺點待以改進，如噴嘴易堵塞、料液易粘壁、顆粒易粘塊、粒度不均和人工上出料等。綜上所述，由于工藝和設(shè)備以及實際情況下的各種因素存在的局限性，應(yīng)根據(jù)物料自身的理化性質(zhì)，所需顆粒的特性等多方面的研究，選擇適宜的制粒工藝。

2.6 制丸工序在泛制法中，為節(jié)約時間，提高效率，解決傳統(tǒng)起模方式中的不足，可采用“導母法”起模，即用上一批的相同品種合格成品少量作導母。此起模方法因?qū)副砻婀饣?，沾水量少，故難以粘附細粉；模粉用量宜大，噴水宜集中于糖衣鍋底部的模粉處，切忌直接噴灑在導母粒上；旋轉(zhuǎn)時間宜長，靠導母間相互撞擊形成模粒［12］。此外，也可直接通過糖衣鍋內(nèi)表面粉刷制模的方法，方便快捷。對泛丸操作中存在的黏性大小問題，其加水量以能潤濕丸子且不粘塊即可，條件允許可適當加入煉蜜作黏合劑，增加黏性和口感，也可噴灑約30%的乙醇防止粘連。該工藝采用篩取100或120目原細粉蓋面，保證外觀和質(zhì)量，便于后序工藝。當少量生產(chǎn)時，可利用處方中部分藥材所煎煮的提取液作為黏合劑直接進行泛丸，簡化工藝。在塑制法中，對軟材過黏的問題，必要時可適當噴加約40%的乙醇來調(diào)節(jié)黏度。對混合中的不均勻，宜增加膏粉的混合時間，保證丸粒的含量、性質(zhì)、質(zhì)量和療效等。對設(shè)備里殘留的藥料軟材，為避免浪費，可用事先制作備用的淀粉軟材擠出原藥料出條，待原藥料全部制丸完畢即可；也可配置一個小型手動壓條器，將殘留藥料捏緊后壓成丸條，再將丸條切制成丸［13］。隨著現(xiàn)代丸劑技術(shù)的發(fā)展，濃縮丸的新工藝壓制法，即解決了浸膏與藥物細粉成型比例的工藝問題，又減少了易揮發(fā)藥物成分的損失，確保產(chǎn)品質(zhì)量［14］。

3 總結(jié)

在實際生產(chǎn)中，由于各種經(jīng)濟、空間和法規(guī)等因素對院內(nèi)中藥制劑生產(chǎn)存在的制約，生產(chǎn)線上還是選擇傳統(tǒng)的工藝技術(shù)較廣。隨著現(xiàn)代科學技術(shù)的提高，院內(nèi)制劑生產(chǎn)中所存在的問題，可通過對傳統(tǒng)技術(shù)的革新與現(xiàn)代化技術(shù)的優(yōu)化，促進中藥制劑的發(fā)展。各種新技術(shù)的應(yīng)用，從整體上提高了中藥制劑水平，要經(jīng)過系統(tǒng)和科學的工藝研究，才能確保制劑的質(zhì)量療效和穩(wěn)定性；對整個工藝流程要實現(xiàn)全程的優(yōu)化和管理，才能使中藥制藥行業(yè)達到新的高度。