(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

蒽環(huán)類藥物廣泛用于血液系統(tǒng)腫瘤以及實(shí)體瘤病兒的治療，大大改善了惡性腫瘤病兒的預(yù)后[1]，將近60%的兒童惡性腫瘤化療方案中包含有蒽環(huán)類藥物[2]。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴(yán)重的副作用，接受過蒽環(huán)類藥物治療的病兒后期發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可增加8倍以上[3]，部分幸存者數(shù)年后甚至是成年期始出現(xiàn)化療藥物相關(guān)的心功能障礙的表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)關(guān)于蒽環(huán)類藥物致兒童心肌病的臨床研究較少，現(xiàn)將2015—2017年在我科住院診治的蒽環(huán)類藥物性心肌病5例進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)如下。

1 資料與方法

2015—2017年在我科住院診治的蒽環(huán)類藥物性心肌病病兒5例，對(duì)其臨床表現(xiàn)、治療和隨訪情況進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

5例病兒中，男2例，女3例；發(fā)病年齡3～12歲，平均(7.8±4.0)歲；均患有急性白血病，其中急性淋巴細(xì)胞白血病2例，急性髓系白血病3例(1例化療曾中斷半年，1例為骨髓復(fù)發(fā))。5例病兒入院時(shí)查體均精神較差，心界擴(kuò)大，心音低鈍，出現(xiàn)奔馬律者3例，出現(xiàn)肝臟、脾臟腫大者2例，出現(xiàn)端坐呼吸者1例。病兒血漿中氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平589～10 113 ng/L，均升高。肌鈣蛋白升高1例，正常1例，未檢測(cè)3例。病兒心臟超聲檢查均顯示擴(kuò)張型心肌病樣改變(全心增大2例，左心室增大3例)，室壁搏動(dòng)幅度均普遍減弱，左心室的收縮功能均下降，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)31%～42%，短軸縮短率(FS)15%～20%，2例舒張功能明顯下降，1例卵圓孔未閉并左心室心尖部心內(nèi)膜下心肌蜂窩樣改變。動(dòng)態(tài)心電圖顯示偶發(fā)室性期前收縮5例，其中1例為多形性室性期前收縮，1例為多源性室性期前收縮，2例偶發(fā)房性期前收縮，1例前間壁R波遞增不良，高側(cè)壁可見異常Q波，1例QT間期延長(zhǎng)，5例均存在ST-T持續(xù)性異常改變，3例心率變異性降低。胸部CT示：心影增大4例，胸腔積液3例，其中2例單側(cè)胸腔積液，合并肺炎。

病兒均接受過包含有柔紅霉素(ADR)等蒽環(huán)類藥物的化療，化療前病兒心肌酶、心電圖、心臟彩超檢查未見異常(1例存在卵圓孔未閉)，化療后未予復(fù)查。柔紅霉素累積劑量為270～640 mg/m2，末次化療結(jié)束2個(gè)月～2年后病兒出現(xiàn)咳嗽、惡心、嘔吐、乏力、少尿和呼吸困難等癥狀。2例于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用β受體阻滯劑(美托洛爾/比索洛爾)后癥狀加重。

病兒入院后給予糾正心力衰竭藥物，包括地高辛、卡托普利、螺內(nèi)酯等，必要時(shí)加用速尿、多巴胺、多巴酚丁胺等，同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)心肌的藥物(如磷酸肌酸鈉、維生素C等)進(jìn)行治療；合并感染者加用抗感染或抗病毒藥物；2例應(yīng)用β受體阻滯劑者暫時(shí)停用。臨床癥狀消失后出院繼續(xù)口服糾正心力衰竭的藥物，根據(jù)恢復(fù)情況適時(shí)加用小劑量β受體阻滯劑。病兒治療后，3例臨床癥狀消失，心臟彩超顯示心功能部分恢復(fù)，目前隨訪時(shí)間為6～34個(gè)月，末次隨訪時(shí)的LVEF為49%～54%，F(xiàn)S為24%～27%。2例病兒癥狀反復(fù)出現(xiàn)，分別隨訪2、6個(gè)月后失訪，末次隨訪時(shí)的LVEF則分別為32%、44%，F(xiàn)S則分別為15%、22%。

3 討 論

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性在臨床上病人可表現(xiàn)為胸悶、心悸、呼吸困難、心電圖異常及心肌酶及LVEF的變化，而更多的病人早期并未出現(xiàn)心功能障礙，即亞臨床心臟毒性。本組5例病兒入院時(shí)已出現(xiàn)典型的心力衰竭癥狀，心臟彩超證實(shí)存在心室收縮功能障礙，蒽環(huán)類藥物性心肌病的診斷是明確的，早期未能密切監(jiān)測(cè)心電圖、心肌酶、心臟超聲的動(dòng)態(tài)變化，無(wú)法明確前期何時(shí)開始發(fā)生亞臨床的心臟毒性。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制尚未完全闡明。目前基本認(rèn)可的理論是蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，導(dǎo)致心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體的損傷，通過細(xì)胞凋亡和壞死機(jī)制引起心肌細(xì)胞死亡和組織損傷。但應(yīng)用抗氧化劑和右丙亞胺以外的鐵螯合劑進(jìn)行的試驗(yàn)，結(jié)果并不盡相同[4]。最近的研究表明，拓?fù)洚悩?gòu)酶(Top)的活性改變可能是引起心臟毒性的重要原因。Top2α被認(rèn)為是蒽環(huán)類抗癌活性的主要分子靶點(diǎn)，而Top2β是心臟組織中唯一存在的Top2，可能參與了蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)生[5]。

按照蒽環(huán)類藥物致心臟毒性出現(xiàn)的時(shí)間可以分為急性、慢性早發(fā)性和慢性遲發(fā)性心臟毒性。急性心臟毒性是指在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，慢性早發(fā)性心臟毒性是指在治療的1年內(nèi)發(fā)生，慢性遲發(fā)性心臟毒性是指在化療數(shù)年后發(fā)生。心臟毒性的早期檢測(cè)和及時(shí)治療對(duì)于心臟功能的恢復(fù)至關(guān)重要[6]。MOUSSA等[7]研究結(jié)果顯示，149例尤文氏肉瘤兒童應(yīng)用蒽環(huán)類藥物后所有的超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示LVEF都低于基線水平，有39例發(fā)生心臟毒性，43%為急性發(fā)作，36%為慢性早發(fā)性，21%為慢性遲發(fā)性。7例心功能4級(jí)病兒死于急性心臟毒性，15例心臟參數(shù)在隨訪中恢復(fù)正常，另外17例心功能受損病兒繼續(xù)接受治療。本研究的5例蒽環(huán)類藥物性心肌病病兒3例為慢性早發(fā)性，2例為慢性遲發(fā)性，治療后部分病情改善，無(wú)完全恢復(fù)者，可能與心臟損害發(fā)現(xiàn)時(shí)間晚，開始治療時(shí)心功能差有關(guān)。

控制蒽環(huán)類藥物輸液的速度可能會(huì)降低心肌的急性毒性反應(yīng)。既往認(rèn)為靜脈滴注ADR的抗腫瘤效果與其血藥的峰濃度有一定關(guān)系，建議快速靜脈滴注(30 min)[8]，新的研究認(rèn)為延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間在劑量相同的情況下可降低心臟局部的藥物濃度，減輕心臟毒性，而對(duì)化療效果影響不大，因此在我國(guó)新的指南中已取消了快速和30 min輸注時(shí)間的限制[9]，有國(guó)外指南建議輸注時(shí)間至少1 h以上[10]，但最佳持續(xù)輸注時(shí)間具體應(yīng)該多長(zhǎng)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的推薦意見。

蒽環(huán)類藥物的慢性心臟毒性與其累積劑量有一定的關(guān)系。病兒ADR累積劑量超過300 mg/m2較低于300 mg/m2出現(xiàn)心臟毒性的概率增加10倍左右[11]。故多數(shù)指南建議兒童ADR的累積劑量應(yīng)低于300 mg/m2。另外，低年齡(<4歲)、女性、胸部放療和原有心臟疾病也是易發(fā)生心肌毒性的危險(xiǎn)因素[12]。本研究中3例病兒的ADR累積劑量超過了300 mg/m2，2例ADR累積劑量低于300 mg/m2，均為女孩，其中1例病兒的年齡較小，合并有卵圓孔未閉。

控制蒽環(huán)類藥物的累積劑量可以減少心臟毒性的發(fā)生，但將ADR的累積劑量降至180或240 mg/m2，仍有約30%的病兒發(fā)生亞臨床的心肌損害[13]，即使是ADR的累積劑量低于100 mg/m2，也不能完全防止心肌損害的發(fā)生[14]。蒽環(huán)類藥物沒有絕對(duì)的安全劑量[15]，這可能與不同個(gè)體代謝蒽環(huán)類藥物的相關(guān)基因差異性有關(guān)。AMINKENG等[16]研究發(fā)現(xiàn)視黃酸受體γ基因(RARG)中的非同義變體可能通過改變RARG功能，導(dǎo)致Top2β的去阻遏，增加心臟毒性的易感性。VISSCHER等[17]對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵基因進(jìn)行檢測(cè)，建立了預(yù)測(cè)藥物相關(guān)心臟毒性發(fā)生的模型，結(jié)果顯示，在高危人群中75%的病人被準(zhǔn)確預(yù)測(cè)發(fā)生心臟毒性，低風(fēng)險(xiǎn)組中96%的病人被準(zhǔn)確預(yù)測(cè)不發(fā)生心臟毒性。根據(jù)個(gè)體遺傳背景制定個(gè)性化的治療策略，可以在減少心臟毒性發(fā)生的同時(shí)控制醫(yī)療成本[18]。

超聲心動(dòng)圖連續(xù)評(píng)估LVEF是無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，LVEF靈敏度低，本研究中1例病人出現(xiàn)胸悶、乏力癥狀時(shí)，血漿NT-proBNP水平顯著升高，LVEF尚在正常范圍，以后隨病情繼續(xù)進(jìn)展才發(fā)現(xiàn)LVEF的下降和心臟的擴(kuò)大。無(wú)癥狀的舒張功能障礙多發(fā)生在晚期心臟事件之前[19]。與組織多普勒相比，斑點(diǎn)追蹤技術(shù)可以更準(zhǔn)確地定量分析不同方向、不同層面的心肌運(yùn)動(dòng)，有助于早期識(shí)別可能發(fā)生心臟毒性的高風(fēng)險(xiǎn)者[20-21]。心臟磁共振成像可以量化整體和區(qū)域心肌功能，ARMSTRON等[22]認(rèn)為高危人群在尚未確診心臟毒性，二維超聲心動(dòng)圖LVEF 50%～59%時(shí)，應(yīng)考慮包括心臟磁共振成像的檢查結(jié)果綜合心臟評(píng)估，以便于發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物引起的早期亞臨床心肌功能障礙。

心電圖是篩查亞臨床心臟毒性最簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)的手段。一項(xiàng)包括340例無(wú)癥狀幸存者的回顧性分析(平均隨訪14.5年)顯示，73例(21.5%)病人存在心電圖異常，以心室傳導(dǎo)障礙、竇性心動(dòng)過緩和高幅度R波最為常見，2例存在QTc延長(zhǎng)者，蒽環(huán)類累積劑量為300 mg/m2或更高[23]。本研究中的5例病兒動(dòng)態(tài)心電圖檢查檢測(cè)到房性期前收縮、室性期前收縮及ST-T改變等多種異常，但缺乏動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，未發(fā)現(xiàn)病情嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸的一致性，可能與病例數(shù)偏少有關(guān)。

臨床上常用的反映病兒心臟毒性的生物標(biāo)志物包括肌酸激酶同工酶(CK-MB)，肌鈣蛋白和NT-proBNP等。研究顯示，在病兒化療藥物應(yīng)用即刻和短期內(nèi)都可以檢測(cè)到肌鈣蛋白短暫升高，大多在隨訪中恢復(fù)正常，持續(xù)升高者發(fā)生心臟毒性的概率顯著升高，急性期多次檢測(cè)生物標(biāo)志物均在正常范圍者，發(fā)生心肌毒性的概率明顯降低[24-25]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)建議在化療時(shí)和化療結(jié)束后的12 h、24 h、36 h以及1個(gè)月監(jiān)測(cè)肌鈣蛋白I的變化，在化療結(jié)束時(shí)以及化療結(jié)束后72 h檢測(cè)BNP的水平[26]。遺憾的是，本研究中的5例病兒在化療前查心肌酶基本正常，肌鈣蛋白和NT-proBNP均未常規(guī)檢測(cè)，化療后未予復(fù)查。

蒽環(huán)類藥物性心肌病的治療，主要是針對(duì)心力衰竭的治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等可用于治療兒童癌癥幸存者的心臟毒性，是否存在預(yù)防作用尚存爭(zhēng)議[27-28]。β受體阻滯劑可以改善慢性心力衰竭病人的長(zhǎng)期預(yù)后，但可能會(huì)短期內(nèi)導(dǎo)致心功能的惡化，在心功能不穩(wěn)定時(shí)應(yīng)用尤需慎重。本研究中2例病兒在最初外院治療的過程中分別應(yīng)用比索洛爾和美托洛爾后出現(xiàn)心功能的惡化，入我院后停用，等待合適的時(shí)機(jī)小劑量開始使用。與特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病相比，蒽環(huán)類藥物所致心肌病的5、10年總生存率略低[29]。補(bǔ)充肉堿可能有助于減輕蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷[30]。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌毒性被認(rèn)為是不可逆的，一旦出現(xiàn)心力衰竭預(yù)后不良。右丙亞胺可以減少蒽環(huán)類藥物誘發(fā)的心臟毒性，已寫入成人防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的專家共識(shí)[31]。由于缺乏心臟保護(hù)的直接證據(jù)和對(duì)第二腫瘤的擔(dān)憂，阻礙了其在兒童的使用[32]。新近的研究發(fā)現(xiàn)，在兒童白血病或淋巴瘤病人中，右丙亞胺的使用似乎不會(huì)影響病人長(zhǎng)期存活[33]，并且似乎改善了心臟功能指數(shù)[34]，建議成為兒童和青少年蒽環(huán)類藥物性心肌病治療的一部分[15]。