陳 振，孫 宇，張鳳山，張 立，潘勝發(fā)，刁垠澤，陳 欣，周非非，趙衍斌，張一龍

北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科，北京 100191

頸椎后縱韌帶骨化癥（OPLL）是以頸椎后縱韌帶異常增殖并骨化為特點(diǎn)的病理現(xiàn)象，是導(dǎo)致頸脊髓疾病的常見原因，對患者的生命健康和生活質(zhì)量構(gòu)成重大威脅［1-3］。隨著年齡增長，在遺傳等因素作用下，后縱韌帶組織中新生異位骨結(jié)構(gòu)形成并逐漸發(fā)生骨化導(dǎo)致椎管、椎間孔狹窄，產(chǎn)生脊髓、神經(jīng)根壓迫癥狀。雖然關(guān)于普通人群頸椎OPLL的流行病學(xué)、自然病史、病因?qū)W等研究已取得長足進(jìn)展，但臨床工作中也常觀察到一個(gè)家族內(nèi)同輩或非同輩成員先后發(fā)病的狀況，因此觀察、分析家族性的頸椎OPLL的發(fā)生情況具有重要意義。本研究分析了分屬6個(gè)家系的13例家族性頸椎OPLL患者臨床資料，現(xiàn)將其臨床癥狀特點(diǎn)匯總報(bào)告如下。

1 資料與方法

2011年1月—2016年12月，對診斷為頸椎OPLL的住院患者通過詢問家族史，初步篩選出6個(gè)明顯表現(xiàn)為家族聚集性的OPLL家系，收集其所有父母（父輩）、＞18歲的兄弟姐妹（平輩）、＞18歲子女及子女堂表兄妹（晚輩）三代成員的影像學(xué)信息，以觀察每一位成員是否有頸椎OPLL表現(xiàn)，詢問并記錄相關(guān)臨床癥狀。

每位成員均自愿進(jìn)行頸椎正側(cè)位X線或CT檢查，將影像學(xué)資料上發(fā)現(xiàn)最大徑＞ 2 mm骨化灶定義為影像學(xué)頸椎OPLL。采用Tsuyama等［4］的頸椎OPLL分型系統(tǒng)（局灶型、節(jié)段型、連續(xù)型和混合型）對所有影像學(xué)顯示頸椎OPLL成員進(jìn)行分型。對影像學(xué)顯示頸椎OPLL的成員通過詢問病史觀察是否存在頸椎OPLL相關(guān)癥狀（9個(gè)）：上肢麻木疼痛、頭暈頭痛、頸肩痛、下肢麻木疼痛、胸腹束帶感、踩棉花感、上肢肌力障礙、下肢肌力障礙及括約肌功能障礙。

2 結(jié) 果

所有家系的父母（父輩）均已過世而未能取得相關(guān)資料，共收集到6個(gè)家系共53位成員的相關(guān)資料，其中平輩26位，男12位、女14位，年齡39 ～ 65歲；晚輩27位，男16位、女11位，年齡18 ～ 42歲。19位成員影像學(xué)資料顯示有頸椎OPLL，其中13位成員因有相關(guān)神經(jīng)根、脊髓壓迫及其他相關(guān)癥狀而被診斷為頸椎OPLL，發(fā)生率為24.5%（13/53）。13例患者均為平輩，年齡（52.9±8.4）歲，發(fā)病年齡（46.9±9.5）歲，累及節(jié)段（4.3±1.7）個(gè)；男7例，年齡（56.7±7.0）歲，發(fā)病年齡（50.3±9.4）歲，累及節(jié)段（4.6±1.5）個(gè)；女6例，年齡（48.5±8.3）歲，發(fā)病年齡（43.0±8.8）歲，累及節(jié)段（4.0±2.0）個(gè)。最常累及節(jié)段為 C3～6。

13例患者中只有1例有明確頸椎外傷史。9例以頸痛為首發(fā)癥狀，4例以脊髓壓迫為首發(fā)癥狀。統(tǒng)計(jì)全部癥狀的發(fā)生情況：上肢麻木疼痛10例，頭暈頭痛6例，頸肩痛5例，下肢麻木疼痛5例，胸腹束帶感4例，踩棉花感3例，上肢肌力障礙3例，下肢肌力障礙2例，括約肌功能障礙2例。OPLL分型情況：混合型7例，連續(xù)型4例，局灶型1例，節(jié)段型1例；各分型平均年齡分別為55.9歲、50.3歲、54.0歲、42.0歲；平均累計(jì)節(jié)段數(shù)分別為4.6個(gè)、4.0個(gè)、2.0個(gè)、1.0個(gè)。統(tǒng)計(jì)每個(gè)分型的患者出現(xiàn)癥狀數(shù)占各自類型全部癥狀數(shù)（例數(shù)×9）的比例：混合型49.2%（31/63），連續(xù)型41.7%（15/36），局灶型22.2%（2/9），節(jié)段型11.1%（1/9）；其中男性33.3%（21/63），女性31.5%（17/54）。其中局灶型患者主要癥狀為頸肩痛、頭暈頭痛，不伴有脊髓壓迫；節(jié)段型患者主要癥狀為上肢麻木疼痛。

3 討 論

本研究在回顧既往文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，家族性疾病并沒有嚴(yán)格的統(tǒng)一定義，參考其他一些表現(xiàn)為家族聚集性疾病的文獻(xiàn)，如高血壓［5］、慢性阻塞性肺疾?。?］、肺癌［7-8］、食管癌［9］等，文獻(xiàn)中對家族性疾病的定義為一個(gè)家族連續(xù)的數(shù)代成員內(nèi)有≥2位成員患有相應(yīng)疾病。所以本研究將家族性頸椎OPLL定義為一個(gè)家族中有≥2位成員有頸椎OPLL表現(xiàn)。

本研究中，影像學(xué)資料顯示有頸椎OPLL表現(xiàn)者19例（35.8%），臨床診斷為頸椎OPLL有13例（24.5%），均為同輩。Terayama等［10］報(bào)道對347例頸椎OPLL患者進(jìn)行家系調(diào)查，先證者父母中頸椎OPLL的發(fā)生率為23%，在同輩兄弟姐妹中為29%，與本研究結(jié)果相似。日本多項(xiàng)針對普通人群頸椎OPLL發(fā)生情況的流行病學(xué)調(diào)查顯示＞30歲人群頸椎OPLL檢出率為1.9% ～ 4.3%［11］；李中實(shí)等［12］對13 958例頸肩痛門診患者的多中心流行病學(xué)調(diào)查揭示中國北方人群頸椎OPLL發(fā)生率為3.08%（0.44% ～ 8.92%）。以上研究說明家族聚集性人群頸椎OPLL發(fā)生率較普通人群明顯升高，提示遺傳因素在頸椎OPLL發(fā)生機(jī)制中占重要地位。

關(guān)于頸椎OPLL的發(fā)生與發(fā)展是否存在顯著的性別差異，目前爭議較多。近年來隨著基于CT診斷的流行病學(xué)調(diào)查普及，越來越多的數(shù)據(jù)支持男性頸椎OPLL發(fā)生率高于女性。Wu等［13］統(tǒng)計(jì)了臺(tái)灣地區(qū)醫(yī)保數(shù)據(jù)庫10年間全部登記為頸椎OPLL的患者，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)亦表明男性發(fā)生率約為女性3倍。Sohn等［14］對韓國成年人的CT研究表明頸椎OPLL發(fā)生率男女比為2.1。Fujimori等［15］對1 500名癌癥篩查患者應(yīng)用PET-CT檢查顯示頸椎OPLL發(fā)生率男女比為2.4。從遺傳機(jī)制上分析，雖然Maeda等［16］提出COL11A2可能在頸椎OPLL發(fā)生率的性別差異中扮演重要角色，但是目前并無支持頸椎OPLL伴性染色體遺傳的充足證據(jù)。而且，亦有部分?jǐn)?shù)據(jù)表明頸椎OPLL發(fā)生率在不同性別間并不存在差異。Terayama等［10］的大樣本家族性研究即指出在包含先證者時(shí)不同性別間頸椎OPLL發(fā)生率存在差異，在排除先證者時(shí)不同性別間無差異。Fujimori等［17］的基于CT診斷的多族裔調(diào)查也表明不同性別間頸椎OPLL發(fā)生率無明顯差異（男∶女=11∶10）。本研究結(jié)果也提示頸椎OPLL發(fā)生率不同性別間未見明顯差異，其中男性為25.0%（7/28），女性為24.0%（6/25）。上述研究結(jié)果提示對于不同性別間頸椎OPLL發(fā)生率是否存在差異仍未達(dá)成共識(shí)，有待于進(jìn)一步研究。

關(guān)于頸椎OPLL的發(fā)病年齡，日本厚生省脊柱韌帶骨化調(diào)查委員會(huì)對2 142例頸椎OPLL患者進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查后指出，頸椎OPLL患者發(fā)病年齡在50歲左右，其中男性為51.2歲，女性為48.9歲［18］。Terayama等［19］的頸椎OPLL家系調(diào)查也指出，頸椎OPLL在＜50歲人群中發(fā)生率為15.86%，在≥50歲人群中發(fā)生率為31.57%；且在此后的歷次大樣本流行病學(xué)調(diào)查中，男性發(fā)病年齡逐漸上升為60歲，女性為59歲；發(fā)病年齡上升的原因目前難以有確切解釋，可能與日本人均預(yù)期壽命的上升有關(guān)。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道頸椎OPLL發(fā)病年齡為52.2 ～52.9歲［20-24］，與本研究結(jié)果有一定差異，本研究結(jié)果顯示頸椎OPLL發(fā)病年齡平均為46.9歲，其中男性50.3歲，女性43.0歲。考慮原因：①可能為遺傳機(jī)制導(dǎo)致家族性病例總體發(fā)病時(shí)間早；②可能為我國總體衛(wèi)生醫(yī)療水平仍低于日本，且醫(yī)療資源的性別分配不均衡（尤其在經(jīng)濟(jì)發(fā)展落后的地區(qū)）；③日本數(shù)據(jù)來自大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查，而本研究樣本量較小，結(jié)果有一定偏差。

關(guān)于頸椎OPLL的發(fā)生機(jī)制，既往文獻(xiàn)多表明頸椎OPLL的癥狀可由頸椎外傷引起或加重。Matsunaga等［25］將552例頸椎OPLL患者分為2組，對184例伴有脊髓壓迫癥狀的患者進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)有13%的患者其脊髓壓迫癥狀由頸椎外傷引起；對368例不伴有脊髓壓迫癥狀的頸椎OPLL患者進(jìn)行前瞻性研究，在平均20年的隨訪期間只有2%的患者因頸椎外傷引發(fā)脊髓壓迫癥狀，且該類患者OPLL分型主要為混合型；根據(jù)Kaplan-Meier表對頸椎OPLL預(yù)后進(jìn)行分析，其認(rèn)為約有71%的患者在30年內(nèi)不會(huì)發(fā)生脊髓壓迫癥狀。本研究中只有1例患者有明確的頸椎外傷史，為混合型。以上研究結(jié)果表明雖然外傷導(dǎo)致癥狀發(fā)生、發(fā)展的情況并不少見，但發(fā)病緩慢、逐漸加重仍是頸椎OPLL的主要進(jìn)展形式，因此有明確家族聚集性的影像學(xué)表現(xiàn)為OPLL但無脊髓癥狀的患者，仍不建議對其進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)。

關(guān)于頸椎OPLL的主要癥狀，有文獻(xiàn)報(bào)道頸椎OPLL不同癥狀的發(fā)生率由高到低分別為上肢感覺功能障礙、頸部疼痛、四肢腱反射異常、上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙、下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙［26］。與本研究結(jié)果相符，也符合頸椎OPLL上肢癥狀重于下肢癥狀、感覺障礙比運(yùn)動(dòng)障礙常見的臨床印象。本研究中9例以頸痛為首發(fā)癥狀，4例以脊髓壓迫為首發(fā)癥狀。所有患者中先后出現(xiàn)髓性癥狀者共占76.9%（10/13），初始無髓性癥狀而后出現(xiàn)者占66.7%（6/9），其中進(jìn)展時(shí)間＜1年者占83.3%（5/6）。統(tǒng)計(jì)全部癥狀的發(fā)生情況，由高到低分別為上肢麻木疼痛、頭暈頭痛、頸肩痛、下肢麻木疼痛、胸腹束帶感、踩棉花感、上肢肌力障礙、下肢肌力障礙、括約肌功能障礙。Wu等［13］對覆蓋臺(tái)灣地區(qū)的醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析后發(fā)現(xiàn)在全部頸椎OPLL患者中約5%存在不同程度的髓性癥狀。Matsunaga等［27］對170例初始無脊髓癥狀的頸椎OPLL患者進(jìn)行10年的隨訪，結(jié)果顯示10年間新出現(xiàn)脊髓癥狀的OPLL患者僅有20%。上述數(shù)據(jù)明顯小于本次研究結(jié)果，或可解釋為家族聚集性頸椎OPLL病情更重。

本研究OPLL分型，其中混合型7例，連續(xù)型4例，局灶型1例，節(jié)段型1例；各分型平均年齡分別為55.9歲、50.3歲、54.0歲、42.0歲；平均累計(jì)節(jié)段數(shù)分別為4.6個(gè)、4.0個(gè)、2.0個(gè)、1.0個(gè)。統(tǒng)計(jì)每個(gè)分型的患者出現(xiàn)癥狀數(shù)占各自類型全部癥狀數(shù)（例數(shù)×9）的比例，混合型49.2%（31/63），連續(xù)型41.7%（15/36），局灶型22.2%（2/9），節(jié)段型11.1%（1/9）；其中局灶型患者主要癥狀為頸肩痛、頭暈頭痛，不伴有脊髓壓迫；節(jié)段型患者主要癥狀為上肢麻木疼痛。上述結(jié)果提示家族性頸椎OPLL臨床癥狀的發(fā)生、發(fā)展特點(diǎn)與其影像學(xué)發(fā)生、發(fā)展、分型特點(diǎn)關(guān)系緊密。局灶型、節(jié)段型患者占全體比例較小，平均年齡較小，出現(xiàn)癥狀的數(shù)目較少，癥狀程度較輕；混合型、連續(xù)型患者占全體比例較大、年齡較大，出現(xiàn)癥狀的數(shù)目較多，癥狀程度較重。

本研究基于影像學(xué)、病史資料對國人家族聚集性頸椎OPLL的流行病學(xué)、癥狀學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，受到時(shí)間、精力、經(jīng)費(fèi)以及研究對象配合程度等諸多因素的影響，僅收集到6個(gè)家族，雖然樣本量有限，但初步揭示了國人家族聚集性頸椎OPLL的流行病學(xué)、癥狀學(xué)規(guī)律。

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