陳亞東，汪建新解放軍總醫(yī)院，北京 00853；中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局保健處，北京 0007

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由心源性以外的各種致病因素所致的急性、進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭綜合征。盡管在ARDS病因和治療上的研究有了令人矚目的進(jìn)展，但是其病死率依然居高不下[1]。ARDS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，致病因素眾多，患者之間的病情差異非常大[2]。有一些治療方法對(duì)于特定的患者可以取得很好的療效，而對(duì)另一些患者卻不盡如人意，如俯臥位通氣策略的應(yīng)用[3]。需要對(duì)ARDS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，發(fā)現(xiàn)患者之間的差異，找到準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)價(jià)方法，才可以采取個(gè)性化的治療方案，有效提高治療效果。本文就ARDS的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后評(píng)價(jià)方面作一綜述，旨在為ARDS進(jìn)一步的研究和治療提供幫助。

1 發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

1.1 病因?qū)W 1992年歐美ARDS聯(lián)席會(huì)議(AECC)根據(jù)病因?qū)RDS分為肺內(nèi)源性和肺外源性兩大類[4]。引發(fā)肺內(nèi)源性ARDS的主要病因有吸入、肺部感染(細(xì)菌、病毒、肺孢子蟲等)、淹溺、有毒氣體吸入、肺創(chuàng)傷[5]；引發(fā)肺外源性ARDS的主要病因有肺外因素導(dǎo)致的膿毒癥、重癥創(chuàng)傷(胸腔以外)、體外循環(huán)、復(fù)蘇時(shí)輸液過量、胰腺炎[5]。

國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS的病理生理機(jī)制存在多種差異。Menezes等[6]使用脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)氣管滴入和靜脈輸入制造出肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS的動(dòng)物模型，并詳細(xì)對(duì)比兩者病理的差異。電鏡觀察下發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)源性ARDS的肺泡上皮細(xì)胞破壞和中性粒細(xì)胞凋亡，而肺外源性ARDS引起肺間質(zhì)水腫，上皮和內(nèi)皮層完整。Peres等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)源性ARDS透明膜厚而不連續(xù)，肺外源性ARDS的透明膜薄而均勻。肺外源性ARDS病理中Ⅷ因子表達(dá)減少，內(nèi)皮損傷一致，而上皮完整并且細(xì)胞角蛋白AE1/AE3表達(dá)增加。臨床的病理研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于肺外源性ARDS患者，肺內(nèi)源性的ARDS患者的肺部病理呈現(xiàn)更明顯的肺泡萎陷、肺泡壁水腫、纖維蛋白沉積，只有在早期的肺內(nèi)源性ARDS病理中可見膠原蛋白的數(shù)量增加[8-10]。肺內(nèi)源性ARDS的病理改變主要是肺內(nèi)實(shí)變，而肺外源性ARDS主要是間質(zhì)水腫、血管充血以及肺泡的塌陷。PEEP會(huì)導(dǎo)致ARDS患者的呼氣末容積增加，有助于肺外源性ARDS患者肺泡的復(fù)張、氧合的改善，而對(duì)于肺內(nèi)源性ARDS患者，PEEP可能造成正常肺泡的張力過度升高，產(chǎn)生二次損傷。臨床上可見PEEP治療肺外源性ARDS的肺復(fù)張效果要比肺內(nèi)源性ARDS更好，這一現(xiàn)象符合肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS的病理生理差異[11]。

肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS患者的生物標(biāo)記物之間也存在明顯的差異。Calfee等[12]對(duì)來自一項(xiàng)單中心研究的100例患者和一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究隊(duì)列中的853例患者進(jìn)行了對(duì)比研究。在這兩項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)，與肺外源性ARDS患者相比，肺內(nèi)源性ARDS患者的血液生物標(biāo)記物中肺上皮細(xì)胞損傷的標(biāo)記物水平更高，而血管內(nèi)皮損傷標(biāo)記物水平更低。國內(nèi)的研究也證實(shí)，患者的血清促血管生成素-2(Ang-2)水平，肺外源性ARDS組顯著高于肺內(nèi)源性ARDS組。患者的血清表面活性蛋白D(SP-D)水平，肺內(nèi)源性ARDS組顯著高于肺外源性ARDS組[13]。

1.2 遺傳易感性 雖然ARDS的發(fā)作不呈家族式聚集，但其實(shí)質(zhì)是一種對(duì)損傷的反應(yīng)過程。臨床證據(jù)表明，個(gè)人對(duì)于感染或是創(chuàng)傷的反應(yīng)是具有遺傳差異的。最初的基因?qū)W研究就是基于ARDS病理生理，聚焦于某種特定功能的遺傳變異和在肺損傷反應(yīng)中具有決定作用的基因，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因和表面活性蛋白(SP)。人類ACE基因包含一個(gè)多態(tài)性D等位基因，其與血漿和組織內(nèi)ACE活性增高相關(guān)。研究表明，這種導(dǎo)致ACE活性增高的基因型在ARDS患者中表達(dá)頻率更高，高于血管再通手術(shù)組的患者。這種強(qiáng)度的相關(guān)性，表明ACE的基因多態(tài)性在ARDS的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[14]。在SP-B基因密碼子131的核苷酸1580上有一個(gè)多態(tài)性，在ARDS患者組中，C/T的表達(dá)有顯著性差異。研究表明，該基因多態(tài)性和ARDS的易感性相關(guān)[15]。

隨著研究進(jìn)入全基因組時(shí)代，研究又發(fā)現(xiàn)了與ARDS相關(guān)的多個(gè)變異位點(diǎn)。Tejera等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)包括417例ARDS患者的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)與ARDS發(fā)病率關(guān)系的研究。發(fā)現(xiàn)Popdc3降低ARDS風(fēng) 險(xiǎn)(OR值0.65)，PDE4B、ABCC1和TNFRSF11A則升高ARDS風(fēng)險(xiǎn)。雖然直接原因尚不明確，但是作者認(rèn)為可能是基因決定了代謝的情況從而影響患病的風(fēng)險(xiǎn)。Christie等[17]發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的創(chuàng)傷后ARDS危險(xiǎn)因素基因位點(diǎn)，PPFIA1或liprinα，該位點(diǎn)影響肺損傷的機(jī)制尚不明確。除此之外還發(fā)現(xiàn)了158個(gè)位點(diǎn)可能與此有關(guān)，其中19個(gè)屬于血小板反應(yīng)蛋白和幾丁質(zhì)酶的家族，已被證明與ARDS的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。Wei等[18]研究表明，在中國漢族人群中，一氧化氮合酶(NOS3)的單核苷酸多態(tài)性可能會(huì)改變基因表達(dá)，部分影響ARDS易感性。

Shortt等[19]對(duì)96例ARDS患者進(jìn)行全外顯子測(cè)序，確定了一系列潛在的SNP。其中3個(gè)SNPs(rs78142040，rs9605146和rs3848719)被證明與ARDS易感性顯著相關(guān)。Kangelaris等[20]對(duì)29例ARDS合并膿毒癥患者和28例單純膿毒癥患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)多種基因表達(dá)上調(diào)，并與中性粒細(xì)胞對(duì)感染反應(yīng)相關(guān)。研究結(jié)果表明，中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)相關(guān)通路可能與膿毒癥導(dǎo)致的ARDS的早期發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Wellman等[21]制作綿羊的ARDS模型，用PET檢查肺部的代謝變化，同時(shí)對(duì)不同區(qū)域的基因表達(dá)進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)這些不同代謝的區(qū)域顯示了基因表達(dá)的差異，其中表達(dá)變化最顯著的基因是CXCL10。而研究表明，CXCL10直接導(dǎo)致中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷[22]。Nick等[23]首先對(duì)31名ARDS患者和19名健康志愿者的循環(huán)中性粒細(xì)胞基因組轉(zhuǎn)錄譜進(jìn)行檢測(cè)，用來描述干擾素刺激基因(ISG)表達(dá)特征，并將其分為高表達(dá)、正常表達(dá)、低表達(dá)3組，再檢測(cè)120例ARDS患者的外周血中性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ISG過高、過低表達(dá)的患者與正常表達(dá)患者組相比，呼吸機(jī)脫機(jī)時(shí)間、ICU住院時(shí)間、90 d死亡率等臨床結(jié)果更差。

2 ARDS的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.1 氧合指數(shù) 2012年的柏林標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)氧合指數(shù)將ARDS分為輕、中、重度[24]。對(duì)4 188例ARDS患者進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示：輕度ARDS患者住院死亡率為27%(24% ～30%)，中度ARDS患者為32%(29% ～ 34%)，重度ARDS患者為45%(42% ～ 48%)。幸存者中機(jī)械通氣中位時(shí)間，輕度ARDS 5(2 ～ 11) d、中度7(4 ～ 14) d、重度9(5 ～ 17) d。在一個(gè)單中心研究中，81例ARDS患者因病情進(jìn)行了人工體外膜肺氧合(ECMO)支持治療，37例氧合指數(shù)下降，44例氧合指數(shù)改善，下降組較改善組住院死亡率更高(48.7% vs 22.7%)。使用Logistic回歸，氧合指數(shù)的變化是一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)醫(yī)院死亡率因素[25]。另一項(xiàng)研究中，436例接受無創(chuàng)通氣治療的ARDS患者，氧合指數(shù)與呼吸機(jī)支持強(qiáng)度和ICU死亡率相關(guān)。根據(jù)柏林標(biāo)準(zhǔn)將患者分為輕度、中度和重度3組，無創(chuàng)通氣的失敗率分別為22.2%、42.3%和47.1%。氧合指數(shù)可以有效體現(xiàn)患者疾病的嚴(yán)重程度，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ARDS患者的預(yù)后。

2.2 生物標(biāo)記物 在ARDS的病程中，免疫系統(tǒng)和凝血纖溶系統(tǒng)會(huì)被激活，炎癥損壞肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞共同組成的屏障，包括多種以肺損傷為核心的細(xì)胞損傷途徑：內(nèi)皮損傷、上皮損傷、促炎損傷、凝血、纖維化及細(xì)胞凋亡。ARDS的急性期生物標(biāo)記物主要分3類，一是來源于肺泡上皮細(xì)胞損傷標(biāo)記物：晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)、人型細(xì)胞特異性膜蛋白(HTI56)、涎液化糖鏈抗原(KL-6)；二是血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷標(biāo)記物：促血管生成素(Ang)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管性血友病因子(vWF)；三是各種炎性因子：白細(xì)胞介素(interleukin)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)[26]。這些生物標(biāo)記物都對(duì)ARDS預(yù)后評(píng)價(jià)有價(jià)值。

血漿中Ang-2可能是反映肺損傷的變化的特異標(biāo)記物[27]。也有研究表明，血漿中sRAGE升高的程度與肺泡彌漫損害程度以及ARDS患者的28 d、90 d死亡率相關(guān)[28-29]。在ARDS患者中血清KL-6的升高與肺損傷及死亡率密切相關(guān)[30-31]。Chen等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥肺炎患者與膿毒癥ARDS患者以及對(duì)照組之間，BMP-15、CXCL16、CXCR3、IL-6、NOV/CCN3等炎性因子的血中水平存在明顯差異，ARDS患者組中血IL-6、CXCL16水平明顯更高，且與住院天數(shù)和感染發(fā)生率相關(guān)。另外有一些抗炎因子也參與ARDS過程，如IL-1Ra、IL-10、sTNF-RI/sTNF-RII，但其與ARDS患者發(fā)病率和死亡率的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。雖然許多生化指標(biāo)已應(yīng)用在ARDS的預(yù)后評(píng)價(jià)上，但還沒有任何一個(gè)生物標(biāo)記物在對(duì)ARDS預(yù)后評(píng)價(jià)中達(dá)到理想的效能。Terpstra等[33]對(duì)19個(gè)與ARDS死亡率相關(guān)的生物標(biāo)記物進(jìn)行Meta分析，其中IL-4、IL-2、Ang-2和KL-6這四種生物標(biāo)記物的OR值最高，分別為18.0、11.8、6.36和4.29，但是納入研究的病例數(shù)都比較少?？赡苁且?yàn)檠装Y對(duì)于內(nèi)皮或者上皮的損傷在時(shí)間和空間上往往出現(xiàn)交叉重疊，而且生化指標(biāo)物的濃度是動(dòng)態(tài)變化的。目前為止，還沒有一種單一的臨床特征或生物標(biāo)記能夠可靠地預(yù)測(cè)ARDS的結(jié)果[34]。

2.3 生物標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè) 聯(lián)合多種生物標(biāo)記物，有助于提高敏感性和特異性，獲得更高的預(yù)后評(píng)價(jià)效能。Fremont等[35]研究了192例創(chuàng)傷患者(其中107例為ARDS患者，其余85例為對(duì)照組)的血漿標(biāo)本，21種生物標(biāo)記物被納入研究范圍，將其中7種生物標(biāo)記物(BNP，RAGE，膠原肽3，Ang-2，IL-8，IL-10，TNF-α)聯(lián)合作為診斷ARDS的依據(jù)，診斷準(zhǔn)確率可達(dá)86%。Calfee等[36]使用潛在分層分析法(latent class analysis，LCA)，對(duì)兩組獨(dú)立的ARDS患者隊(duì)列進(jìn)行研究。研究列出27個(gè)臨床指標(biāo)和8個(gè)生化指標(biāo)(SP-D、vWF、sICAM-1、IL-6、IL-8、sTNFr-1、PAI-1、protein C)，作為影響ARDS的重要變量。根據(jù)這些變量將ARDS分為兩型，相對(duì)于1型，2型患者的IL-8、IL-6、sTNFr1、Ang-2和RAGE更高、休克和膿毒癥的發(fā)病率也更高，PEEP的治療效果更差，90 d病死率也更高，預(yù)后更差。該研究團(tuán)隊(duì)又再次擴(kuò)大研究范圍，加入了1 000例ARDS患者的一個(gè)研究隊(duì)列，依然使用LCA方法，再次證實(shí)存在兩型ARDS，并且2型ARDS的患者相對(duì)于1型患者預(yù)后更差[37]。

Wong等[38-39]采用了類似Calfee等[36]的方法，使用臨床指標(biāo)、生化指標(biāo)、基因標(biāo)記物，病死率敏感性為94%，特異性為56%，陽性預(yù)測(cè)值為50%，陰性預(yù)測(cè)值為95%；在隨后的隊(duì)列研究中進(jìn)行驗(yàn)證，校正后的診斷策略敏感性85%，特異性60%，陽性預(yù)測(cè)值61%，陰性預(yù)測(cè)值85%。Maslove等[40]進(jìn)行了類似的研究，通過此方法將患者分為兩型，其中1型患者炎癥相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)基因表達(dá)水平更高，兩型之間還存在臨床及激素、神經(jīng)垂體激素、腎上腺素等相關(guān)基因表達(dá)的差異。

2.4 多項(xiàng)臨床指標(biāo)聯(lián)合評(píng)價(jià) 雖然聯(lián)合多種生物標(biāo)記物進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性更高，但是許多生物標(biāo)記物并不是常規(guī)檢查項(xiàng)目，聯(lián)合臨床特征等項(xiàng)目也可以得到令人滿意的評(píng)價(jià)效能[41]。Zhang[42]使用LCA方法，分析943例ARDS患者的年齡、心率、體溫、收縮壓、舒張壓、血漿鈉、碳酸氫鹽、血漿鉀、血清白蛋白和氧合指數(shù)，并將其分為血流不穩(wěn)定組、血流穩(wěn)定組和中間組，其中血流不穩(wěn)定組的90 d病死率明顯較另外兩組高。Mikacenic等[43]聯(lián)合臨床特征和多種血生物標(biāo)記物建立了兩種預(yù)測(cè)膿毒癥ARDS患者28 d死亡率的模型。Wang等[44]發(fā)現(xiàn)ARDS診斷后24 h內(nèi)粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值NLR高(＞14)可獨(dú)立預(yù)測(cè)ARDS患者預(yù)后不良。Jabaudon等[45]聯(lián)合sRAGE和其上游基因的SNP，對(duì)ARDS的患病風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)作用。Luo等[46]分別分析肺內(nèi)源性和肺外源性ARDS患者住院病死率的預(yù)測(cè)因素，發(fā)現(xiàn)雖然病死率相似，但是預(yù)測(cè)因素存在顯著差異。肺以外的臟器功能衰竭與肺外源性ARDS患者的病死率相關(guān)，與肺內(nèi)源性無關(guān)；感染嚴(yán)重程度與肺內(nèi)源性ARDS患者的病死率相關(guān)，與肺外源性無關(guān)。進(jìn)一步證實(shí)了兩種ARDS之間病理生理機(jī)制是不一樣的。

3 結(jié)語

ARDS是一種由臨床癥狀和病理生理反應(yīng)組成的一個(gè)綜合征，并不是一種疾病，在臨床上的表現(xiàn)千差萬別。關(guān)于ARDS發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)進(jìn)入新的領(lǐng)域，基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等研究成果不斷涌現(xiàn)。但迄今為止尚未找到一個(gè)高效能的預(yù)后評(píng)價(jià)變量。未來的趨勢(shì)應(yīng)是聯(lián)合臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查以及多種生物標(biāo)記物等多個(gè)變量進(jìn)行量化計(jì)算分析，以發(fā)現(xiàn)ARDS患者之間的差異，對(duì)ARDS患者進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)后評(píng)價(jià)，采用個(gè)體化治療手段，提高ARDS患者的治愈率。