梁 智，范林林，李宏亮，劉晶晶，譚麒冉，龍淑嫻，徐貴麗

阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）是發(fā)生于老年或老年前期，以記憶認(rèn)知功能障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。研究顯示，65歲以上老人為AD患病高發(fā)人群，隨著老齡化日益嚴(yán)重，預(yù)計(jì)截至2030年全球?qū)⑦_(dá)10億AD患者[1]。AD發(fā)病機(jī)制及治療研究已成為關(guān)注熱點(diǎn)，然而，迄今為止AD的發(fā)病機(jī)制仍未闡明，關(guān)于AD的治療手段仍極度匱乏。目前，臨床藥物治療主要分為以多奈哌齊為代表的乙酰膽堿酯酶抑制劑和以美金剛為代表的N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑，但上述藥物無(wú)法延緩AD進(jìn)程。隨著研究深入，一些新的藥物治療趨勢(shì)和學(xué)說(shuō)在不斷發(fā)展。本研究通過查閱AD藥物治療相關(guān)文獻(xiàn)及指南，并結(jié)合網(wǎng)站“www.clinicaltrial.gov”中在研抗AD藥物進(jìn)行綜述，以期為醫(yī)務(wù)工作者及科研人員提供參考。

1 AD治療藥物現(xiàn)狀

1.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI） 乙酰膽堿合成受阻是AD患者主要病理學(xué)特征，因此，抑制膽堿酯酶已成為改善AD患者認(rèn)知功能的重要途徑。從1993年FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療AD藥物——他可林（Tacrine）至今，AChEIs已走過20多個(gè)年?，F(xiàn)被廣泛應(yīng)用的二代AChEIs藥物有多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏。此類AChEI副作用少，中樞選擇性高，對(duì)輕中度AD患者認(rèn)知水平提高有效。有多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)表明，上述3種AChEI對(duì)改善患者的行為和認(rèn)知方面并無(wú)顯著差異，但利伐斯的明及加蘭他敏對(duì)于患者日常生活能力和整體功能改善優(yōu)于多奈哌齊[2-3]。

1.2 N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDA）拮抗劑 研究提示，AD患者腦中NMDA受體的激活紊亂可能是導(dǎo)致AD患者認(rèn)知障礙的重要原因。NMDA受體過度激活可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞鈣超載，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并提高正常背景噪音，致使長(zhǎng)時(shí)增強(qiáng)效應(yīng)（LTP）無(wú)法形成，學(xué)習(xí)記憶形成受阻。NMDA受體拮抗劑美金剛作為FDA唯一批準(zhǔn)用于治療中重度AD患者的藥物，可減緩患者記憶損傷[4]。歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（ENFS）指南指出，美金剛聯(lián)合AChEIs，可更好發(fā)揮其治療中重度AD的優(yōu)勢(shì)[5]。盡管美金剛為當(dāng)前治療中重度AD的首選藥物，但其治標(biāo)的治療方式對(duì)疾病進(jìn)程無(wú)顯著性緩解，加之該藥可能誘發(fā)癲癇等不良反應(yīng)，限制了美金剛在臨床中的應(yīng)用。

由此可見，當(dāng)前臨床上治療AD的藥物僅可輔助改善AD患者的生存質(zhì)量，而對(duì)AD疾病根源及發(fā)生、進(jìn)程無(wú)顯著作用。因此，針對(duì)AD核心病理機(jī)制和更為有效治療AD相關(guān)癥狀的藥物的研發(fā)迫在眉睫。

2 AD治療新進(jìn)展

2.1 抗淀粉樣蛋白（beta amyloid，Aβ）藥物 β淀粉樣蛋白（APP）過度堆積是AD重要病理標(biāo)志，APP經(jīng)兩條途徑順序分解。第1條為α途徑：APP經(jīng)α分泌酶水解，再由γ分泌酶水解，此途徑不產(chǎn)生Aβ；第2條為β途徑：APP經(jīng)β分泌酶水解，再由γ分泌酶，此途徑產(chǎn)生Aβ。在正常情況下，APP蛋白酶水解以第1條途徑為主，少量經(jīng)第2條途徑，且可由機(jī)體免疫消除。但在APP基因突變或者早老素1（PS1）基因突變情況下，Aβ的分解主要為β途徑，由此產(chǎn)生大量Aβ，導(dǎo)致過度堆積，最終形成AD。有研究認(rèn)為，研制Aβ抗體，抑制β分泌酶和γ分泌酶可減緩AD的進(jìn)程。由于γ分泌酶為多種重要蛋白的底物，抑制其分泌將影響身體自身穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)發(fā)生，如影響Notch信號(hào)通路等。隨著重磅炸彈Semagacestat的失利，藥化專家開始重新審視γ分泌酶抑制劑成靶的可行性[6-7]。

2.1.1 靶向Aβ免疫療法 Aβ免疫療法是指通過外源性注入Aβ疫苗或抗體的方式，來(lái)預(yù)防和消滅Aβ淀粉蛋白。當(dāng)前針對(duì)Aβ的免疫療法主要分為被動(dòng)免疫和主動(dòng)免疫，并且以被動(dòng)免疫在研藥物居多。如Eli Lilly公司研制用于治療輕度 AD的 Aβ單克隆抗體（Aβ-specific mAb）Solanezumab，臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，Solanezumab可提高AD患者認(rèn)知水平和功能[8]。主動(dòng)免疫疫苗的研究目前以Novartis公司在研藥物CAD106為代表，CAD106可顯著激活A(yù)β特異性抗體，從而影響腦內(nèi)Aβ集聚。CAD106現(xiàn)已通過注射安全性、有效性和耐受性實(shí)驗(yàn)[9-10]。

2.1.2 β分泌酶抑制劑 β分泌酶（BACE）為Aβ產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，抑制該酶可大大減少Aβ的生成。當(dāng)前處于臨床Ⅲ期在研的BACE1抑制劑藥物有MK8931、AZD-3293、E2609和ALZ2002 4種，其中AstraZeneca和Eli Lilly聯(lián)合研發(fā)的AZD-3293已完成在健康人和患者中的PK-PD數(shù)值檢測(cè)，顯示具有良好的耐受性。研究還發(fā)現(xiàn)，AZD-3293是唯一可長(zhǎng)時(shí)間抑制血漿中Aβ產(chǎn)生的BACE抑制劑[11]。

2.2 抗神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）藥物 根據(jù)Tau蛋白學(xué)說(shuō)，異常磷酸化的Tau蛋白將使微管蛋白解聚，影響信號(hào)在神經(jīng)元軸突之間的傳遞。Tau蛋白學(xué)說(shuō)作為AD的重要學(xué)說(shuō)之一，影響甚廣，針對(duì)Tau蛋白的藥物正積極研發(fā)中。

2.2.1 Tau蛋白免疫療法 Tau蛋白免疫療法是指利用Tau蛋白抗體或疫苗，消除由異常磷酸化Tau蛋白引起的神經(jīng)纖維纏結(jié)，從而起到預(yù)防或治療AD的治療方法。由于單克隆抗體RG7345的失利，當(dāng)前Tau蛋白被動(dòng)免疫療法已陷入瓶頸。相比于被動(dòng)免疫療法的研究困境，主動(dòng)免疫疫苗進(jìn)展得如火如荼，其中Janssen和AC Immune合作的Tau蛋白疫苗ACI-35發(fā)展較快[1]。ACI-35是一種針對(duì)異常磷酸化的Tau蛋白脂質(zhì)體疫苗，它包含pS396和pS404兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)殘基，可持續(xù)穩(wěn)定地誘導(dǎo)特異性Tau蛋白抗體。Theunis等[12]通過皮下注射ACI-35于野生型C57BL小鼠和JNPL3轉(zhuǎn)基因小鼠中，發(fā)現(xiàn)特異性抗磷酸化Tau蛋白IgG表達(dá)增高，并表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。

2.2.2 微管蛋白穩(wěn)定劑 微管為遞質(zhì)在軸突中傳遞的重要通道，當(dāng)Tau蛋白異常磷酸化后，導(dǎo)致微管穩(wěn)定性下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)傳遞受阻?，F(xiàn)已證實(shí)，針對(duì)穩(wěn)定微管蛋白的藥物可能對(duì)AD有效。TPI-287為加利福尼亞大學(xué)自主研發(fā)的微管蛋白穩(wěn)定劑，已處于臨床試驗(yàn)I期[13]。

2.2.3 Tau蛋白激酶抑制劑 Tau蛋白激酶可以分成3類：脯氨酸依賴性蛋白激酶類（PDPK）、非脯氨酸依賴性蛋白激酶類（Protein kinases non-PDPK）和酪氨酸蛋白激酶（TPK）。已發(fā)現(xiàn)與Tau蛋白異常磷酸化相關(guān)的激酶主要有：糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、周期蛋白依賴性激酶5（CDK5）、cAMP 依賴的蛋白激酶（PKA）及鈣/鈣調(diào)素依賴性激酶II（CaMKII）[14]。其中最為相關(guān)的激酶為糖原合成酶激酶3β，其異常激活會(huì)導(dǎo)致Tau蛋白異常磷酸化。Tideglusib為GSK-3β抑制劑，能顯著提高患者智力評(píng)分，短期給藥（26 w）顯示良好安全性[15]。

2.2.4 Tau蛋白集聚抑制劑（TAI） 神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要原因是由Tau蛋白病變所產(chǎn)生。由于AD患者腦中存在異常的切去頂端的Tau蛋白，其可催化正常水溶性的tau蛋白成為低聚物和纖維絲，形成對(duì)螺旋纖絲（PHF），影響神經(jīng)傳遞[16]。抑制Tau蛋白的集聚，可改善信號(hào)在神經(jīng)細(xì)胞之間的傳遞。目前在研的TAI為TauRx Therapeutics公司研發(fā)藥物TRx0237，其主要成分為亞甲藍(lán)（MT），MT為選擇性的TAI，并在轉(zhuǎn)基因小鼠上表現(xiàn)出良好的抗Tau蛋白聚集的能力。TRx0237已處于臨床試驗(yàn)Ⅲ期，為TAI在研藥物中最可能成功上市的藥物[17]。

2.3 抗炎藥物 AD患者腦中不僅有老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)，同時(shí)常伴隨膠質(zhì)細(xì)胞聚集。這些固有免疫細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，會(huì)加重AD患者腦中的損傷[18]，腦中炎癥因子水平的異?？赡苁茿D的病因之一。

2.3.1 糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）抑制劑 糖基化終末產(chǎn)物受體為免疫細(xì)胞激活受體，介導(dǎo)大腦炎癥因子的表達(dá)，為AD炎癥假說(shuō)的重要受體。抑制RAGE的激活可能成為AD治療的潛在靶標(biāo)之一。當(dāng)前RAGE抑制劑代表性的藥物是vTv Therapeutics公司的TTP488，該藥臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，5 mg/d TTP488可使患者ADAS-cog評(píng)分下降[19]。TTP488現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)Ⅲ期研究。

2.3.2 類視黃醇X受體（RXR）激動(dòng)劑 新研究發(fā)現(xiàn)，AD的發(fā)病與腦內(nèi)膽固醇代謝紊亂有關(guān)。RXR受體激動(dòng)劑可促進(jìn)膽固醇的外排，提高AD模型動(dòng)物的認(rèn)知能力[20]。RXR受體激動(dòng)劑貝沙羅?。˙exarotene）是FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤藥物，現(xiàn)已批準(zhǔn)進(jìn)入以AD為臨床適應(yīng)癥的Ⅱ期試驗(yàn)研究。RCT實(shí)驗(yàn)顯示，口服貝沙羅汀300 mg/d，6個(gè)月后AD患者的認(rèn)知能力可提高40%，Tau蛋白下降20%，且未見明顯不良反應(yīng)[21]。

2.3.4 p38絲裂素活化蛋白激酶α（p38 MAPKα）抑制劑

MAPK調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，抑制其表達(dá)可能對(duì)AD患者有益。Laura等[22]發(fā)現(xiàn)，降低神經(jīng)元細(xì)胞中p38 MAPK，可減輕AD模型鼠的病理惡化程度，其機(jī)制可能為促進(jìn)BACE的降解。p38 MAPKα抑制劑VX-745可顯著提高老年大鼠認(rèn)知能力，降低海馬IL-1β水平[23]。VX-745已被批注進(jìn)入臨床試驗(yàn)Ⅱ期。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，當(dāng)前FDA批準(zhǔn)用于治療AD的藥物僅可輔助改善患者的生存質(zhì)量，對(duì)患者病程緩解無(wú)顯著作用。同時(shí)，此類藥物存在嘔吐、失眠、腹瀉等不良反應(yīng)，降低了患者對(duì)此類藥物的依從性。目前AD無(wú)特效藥，臨床上迫切需要基于病因?yàn)閷?dǎo)向的藥物治療。

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