馬秀英 戴晨 綜述 張?jiān)疵?審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心,新疆 烏魯木齊 830000)

高血壓是影響全球健康的一種疾病，且是全球兩大死因——缺血性心臟病和卒中的主要危險(xiǎn)因素。血管系統(tǒng)、腎臟和交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能對(duì)于控制和維持血壓至關(guān)重要，血管阻力、彈性以及內(nèi)皮功能障礙是高血壓的標(biāo)志。除了血管系統(tǒng)，腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用外，最近也有越來越多的證據(jù)表明炎癥在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，所有與炎癥相關(guān)機(jī)制，如黏附分子及趨化因子的表達(dá)，免疫細(xì)胞的活化，細(xì)胞因子的釋放和氧化應(yīng)激作用的增強(qiáng)都起到一定的作用[1]。然而，與高血壓相關(guān)的具體炎癥反應(yīng)機(jī)制仍然不是非常明確。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體與許多炎癥性疾病相關(guān)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)等。最新研究顯示NLRP3炎癥小體與高血壓的關(guān)系也非常密切。一些研究發(fā)現(xiàn)，高血壓人群中炎癥因子水平增加，且高血壓的發(fā)生可用炎癥因子水平的高低來預(yù)測(cè)[2]。亦有報(bào)道指出，NLRP3炎癥小體可能成為一種高血壓早期預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[3]。

1 NLRP3炎癥小體簡(jiǎn)介

NOD樣受體(NLR)是PRR家族的成員之一，NLR各個(gè)成員是根據(jù)其三個(gè)結(jié)構(gòu)域的同源性進(jìn)行分類的。 N末端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域可以包括吡啶結(jié)構(gòu)域、胱天蛋白酶(Caspase)募集結(jié)構(gòu)域或桿狀病毒抑制性重鏈結(jié)構(gòu)域，并且是NLR可進(jìn)一步分類的基礎(chǔ)。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域是所有NLR蛋白質(zhì)的共同特征，其后是C末端富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域[4]。其中最具特征的NLR是NLRP3炎癥小體。近年來，已對(duì)NLRP3炎癥小體與外源性病原體相關(guān)分子模式及內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式的關(guān)系獲得多樣認(rèn)知，其由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)及Caspase-1組成。當(dāng)受到內(nèi)源性或外源性介質(zhì)的刺激時(shí)，這些細(xì)胞內(nèi)組分聚集成大分子復(fù)合物并啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致白介素(IL)-1β、IL-18的成熟及釋放，這些明顯的促炎細(xì)胞因子可引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在先天性免疫細(xì)胞及適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起作用，對(duì)組織及靶器官起到損傷作用[5]。

2 IL-1β與高血壓

IL-1β可上調(diào)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體的表達(dá)，使AngⅡ的作用增強(qiáng)，促進(jìn)鈉離子在血管及腎臟中的潴留，進(jìn)而引起血管的收縮及重建，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生發(fā)展[6]。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，當(dāng)給大鼠體內(nèi)靜脈輸注IL-1β時(shí)，可使血管收縮反應(yīng)呈劑量依賴性，并導(dǎo)致血壓升高，提示IL-1β可能對(duì)血壓調(diào)節(jié)有直接作用[7]。IL-1β是NLRP3炎癥細(xì)胞活化的產(chǎn)物，與許多免疫相關(guān)的促炎細(xì)胞因子有聯(lián)系，其釋放通常與先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞相關(guān)。然而，目前尚不清楚這種細(xì)胞因子是否涉及特異性高血壓增強(qiáng)或者只是疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物[8]。有趣的是，許多研究已經(jīng)證明IL-1β抑制或IL-1受體阻斷具有抗高血壓作用。紫癜前期的特征是高血壓和蛋白尿，而全身炎癥反應(yīng)是紫癜前期的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制，在紫癜前期的孕婦中，IL -1家族的細(xì)胞因子明顯升高，其中包括IL-1β[9]。Qi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，使用IL-1β受體抑制劑可使鹽敏感性高血壓的血壓降低。說明IL-1β的活化在鹽敏感性高血壓中起了較大作用，而抑制IL-1β可能是鹽敏感性高血壓的有效輔助治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)：在血壓高期間，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活可使腎臟中IL-1β的表達(dá)水平升高，IL-1β在腎單位中通過促進(jìn)Na-K-2Cl共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)來增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)依賴性高血壓的嚴(yán)重性[11]。這些研究是令人興奮的，因?yàn)镮L-1阻斷劑和受體拮抗劑已在臨床上被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

3 NLRP3炎癥小體與高血壓

3.1 NLRP3與醛固酮的關(guān)系

近年來有研究顯示鉀離子水平的降低可能是NLRP3炎癥小體激活的主要機(jī)制之一[12]。NLRP3炎癥小體在醛固酮誘導(dǎo)的血管功能障礙中起核心作用。長(zhǎng)期在小鼠體內(nèi)輸注醛固酮可導(dǎo)致血漿IL-1β水平升高和血管損傷。缺乏IL-1受體、NLRP3及Caspase-1可保護(hù)小鼠免受醛固酮誘導(dǎo)的血管損傷。在體外，醛固酮通過激活核因子κB(NF-κB)信號(hào)傳導(dǎo)和活性氧的生成，刺激骨髓來源的巨噬細(xì)胞分泌NLRP3依賴性IL-1β。此外，在NLRP3缺陷小鼠模型中，免疫細(xì)胞中的NLRP3可介導(dǎo)醛固酮誘導(dǎo)的血管損傷。此外，醛固酮的增加可促進(jìn)外周血單核細(xì)胞中的NLRP3、Caspase-1和成熟IL-1β的表達(dá)。醛固酮增高的高血壓患者表現(xiàn)出NLRP3炎癥細(xì)胞活性的增加。這些數(shù)據(jù)表明NLRP3炎癥細(xì)胞通過激活I(lǐng)L-1受體參與醛固酮的血管損傷作用，而NLRP3炎癥小體可能成為高醛固酮水平相關(guān)疾病的潛在治療靶標(biāo)[13]。Wang等[14]報(bào)道，在兩腎一夾小鼠模型中( 2K1C小鼠——即在動(dòng)物雙腎中，鉗夾一側(cè)腎臟的腎動(dòng)脈導(dǎo)致高血壓的發(fā)生)，小鼠血壓升高，以及NLRP3、IL-1β和IL-1α的腎臟表達(dá)增加。然而，NLRP3和ASC敲除后2K1C小鼠則不會(huì)發(fā)生高血壓。抗IL-1β抗體可降低2K1C小鼠的腎素活性和血壓。此外，NLRP3敲除小鼠不會(huì)發(fā)展成鹽敏感性高血壓。更重要的是，NLRP3敲除小鼠腎臟及心臟的增大也會(huì)明顯減輕，這表明NLRP3炎癥小體不僅有助于高血壓發(fā)展，也與高血壓終末期器官肥大相關(guān),在高血壓小鼠模型中，研究已經(jīng)證明抑制炎癥小體對(duì)雙腎有保護(hù)作用，其中NLRP3或ASC缺陷可防止血壓升高并降低血漿腎素活性。

3.2 NLRP3與鹽敏感性高血壓

研究顯示鹽敏感性高血壓大鼠下丘腦室旁核(PVN)中NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表達(dá)增加。此外，抑制PVN中NF-κB后這些變化被減弱了，血壓也降低，而IL-1β對(duì)NLRP3炎癥小體預(yù)激過程的調(diào)控是依賴于NF-κB，其中促炎細(xì)胞因子引起的交感神經(jīng)激活及其相互作用有助于高血壓的發(fā)生發(fā)展[15]，然而，NF-κB在PVN中如何觸發(fā)NLRP3炎癥細(xì)胞激活是未知的。腎臟中的NLRP3表達(dá)主要位于腎髓質(zhì)中。此外，高鹽飲食增加了鹽敏感性大鼠腎髓質(zhì)中的NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β和單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)。更重要的是，用Caspase-1抑制劑治療鹽敏感性大鼠后，血壓升高變緩，Caspase-1和IL-1β的表達(dá)水平也開始正?；痆16]。此外，腎小管上皮內(nèi)注射尿酸鈉(NLRP3激動(dòng)劑)會(huì)減少腎髓質(zhì)血流量、鈉和水排泄量，提示NLRP3會(huì)影響到腎髓質(zhì)血管收縮以及腎小管再吸收。這些作用在NLRP3和ASC敲除小鼠以及使用Caspase-1抑制劑時(shí)可被消除[17-18]。因此，NLRP3可能在鈉排泄中發(fā)揮重要作用，從而在血壓升高方面起作用，特別是在炎癥或腎髓質(zhì)損傷相關(guān)疾病中。在采用醋酸脫氧皮質(zhì)酮-鹽處理及輸注AngⅡ的ASC敲除小鼠中腎NLRP3、Caspase-1和IL-1β蛋白表達(dá)增加。此外，腎臟炎癥反應(yīng)在ASC敲除小鼠中減弱以及腎巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化降低[19]。高鹽飲食后，在給大鼠輸注醛固酮后發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果,這些大鼠的腎巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，這與NLRP3和Caspase-1表達(dá)增加相關(guān)，與細(xì)胞因子和趨化因子如腫瘤壞死因子-α、IL-1β、γ-干擾素和單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)增加也有相關(guān)性。治療后，醛固酮-高鹽引起的高血壓減輕。咪唑立賓的抗高血壓作用與NLRP3和Caspase-1蛋白表達(dá)減弱和細(xì)胞因子表達(dá)的正?；嘘P(guān)[20]?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明NLRP3在高血壓的發(fā)生發(fā)展中的作用，NLRP3調(diào)節(jié)劑被用作高血壓治療靶點(diǎn)的可能性。

3.3 NLRP3基因多態(tài)性與高血壓

NLRP3基因多態(tài)性與高血壓的研究也越來越受到關(guān)注。NLRP3基因位于1q44，NLRP3基因的SNPs位點(diǎn)有一千多個(gè)。突變主要發(fā)生在神經(jīng)元凋亡抑制蛋白結(jié)構(gòu)域，其結(jié)果是造成NLRP3結(jié)構(gòu)改變，使其在靜息狀態(tài)下不能進(jìn)行自我抑制，始終處于激活狀態(tài)，引起持續(xù)性的NF-κB、Caspase-1途徑激活，最終導(dǎo)致自發(fā)性IL-1β和IL-18的分泌[21]。Omi等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)研究首次證明CIAS1基因(編碼NLRP3)與人類原發(fā)性高血壓的易感性之間存在相關(guān)性。與12例非重復(fù)等位基因的純合子相比，特定12例重復(fù)等位基因純合子平均動(dòng)脈血壓明顯升高。此外，12例重復(fù)等位基因的健康年輕患者的外周白細(xì)胞CIAS1表達(dá)增加。同樣地，Kunnas等[23]報(bào)道NLRP3基因多態(tài)性與50歲以上患者的收縮壓和舒張壓相關(guān)，但與高血壓診斷無相關(guān)性。高血壓也是卒中的危險(xiǎn)因素，NLRP3基因多態(tài)性也增加了中國(guó)人群缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[24]。一項(xiàng)來自西方6個(gè)中心的研究發(fā)現(xiàn)NLRP3基因rs1539019多態(tài)性與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[25]。這些研究結(jié)果表明NLRP3基因多態(tài)性與高血壓的關(guān)系也非常密切。

4 結(jié)語

在過去的十年里，已經(jīng)做了大量NLRP3在心血管疾病中作用的研究，如參與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌損傷、冠狀動(dòng)脈疾病、血管炎癥和動(dòng)脈高血壓等。NLRP3與高血壓關(guān)系的研究也有了一些進(jìn)展。然而，介導(dǎo)這些炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制、NLRP3調(diào)控血壓升高的具體途徑及其他途徑與炎癥小體的相互關(guān)系仍然不明確。炎癥小體的進(jìn)一步研究也使炎癥小體成為高血壓的治療靶點(diǎn)成為可能。

[1] Caillon A,Schiffrin EL.Role of inflammation and immunity in hypertension:recent epidemiological,laboratory,and clinical evidence[J].Curr Hypertens Rep,2016,18(3):21.

[2] Pauletto P,Rattazzi M.Inflammation and hypertension:the search for a link[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21(4):850-853.

[3] de Miguel C,Rudemiller NP,Abais JM,et al.Inflammation and hypertension:new understandings and potential therapeutic targets[J].Curr Hypertens Rep,2015,17(1):507-516.

[4] Sutterwala FS,Haasken S,Cassel SL.Mechanism of NLRP3 inflammasome activation[J].Ann N Y Acad Sci,2014,1319(1):82-88.

[5] Elinav E,Henao-Mejia J,Flavell RA.Integrative inflammasome activity in the regulation of intestinal mucosal immune responses[J].Mucosal Immunol,2013,6(1):4-13.

[6] Henao-Mejia J,Elinav E,Strowig T,et al.Inflammasomes:far beyond inflammation[J].Nat Immunol,2012,13(4):321-324.

[7] Takahashi H,Nishimura M,Sakamoto M,et al.Effects of interleukin-1 beta on blood pressure,sympathetic nerve activity,and pituitary endocrine functions in anesthetized rats[J].Am J Hypertens,1992,5(4):224-229.

[8] Krishnan SM,Sobey CG,Latz E,et al.IL-1β and IL-18:inflammatory markers or mediators of hypertension?[J].Br J Pharmacol,2014,171(24):5589-5602.

[9] Southcombe JH,Redman CW,Sargent IL,et al.Interleukin-1 family cytokines and their regulatory proteins in normal pregnancy and pre-eclampsia[J].Clin Exp Immunol,2015,181(3):480-490.

[10] Qi J,Zhao XF,Yu XJ,et al.Targeting interleukin-1 beta,to suppress sympathoexcitation in hypothalamic paraventricular nucleus in Dahl salt-sensitive hypertensive rats[J].Cardiovasc Toxicol,2016,16(3):298-306.

[11] Zhang J,Rudemiller NP,Patel MB,et al.Interleukin-1 receptor activation potentiates salt reabsorption in angiotensin Ⅱ-induced hypertension via the NKCC2 co-transporter in the nephron[J].Cell Metab,2015,23(2):360-368.

[12] Zhu J,Yang Y,Hu SG,et al.T-lymphocyte Kv1.3 channel activation triggers the NLRP3 inflammasome signaling pathway in hypertensive patients[J].Exp Ther Med,2017,14(1):147-154.

[13] Bruder-Nascimento T,Ferreira NS,Zanotto CZ,et al.NLRP3 inflammasome mediates aldosterone-induced vascular damage[J].Circulation,2016,134(23):1866-1880.

[14] Wang Q,So A,Nussberger J,et al.Impact of NLRP3 inflammasome on the development of hypertension and renal and cardiac hypertrophy in 2K1C and DOCA/salt mice[J].Kidney Res Clin Pract,2012,31(2):A83-A83.

[15] Qi J,Yu XJ,Shi XL,et al.NF-κB blockade in hypothalamic paraventricular nucleus inhibits high-salt-induced hypertension through NLRP3 and caspase-1[J].Cardiovasc Toxicol,2015,16(4):345-354.

[16] Zhao XJ,Yang YZ,Zheng YJ,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate blocks fructose-induced hepatic NF-κB/NLRP3 inflammasome activation and lipid metabolism disorder[J].Eur J Pharmacol,2017,8(15):141-150.

[17] Xia M,Abais JM,Koka S,et al.Characterization and activation of NLRP3 inflammasomes in the renal medulla in mice[J].Kidney Blood Press Res,2016,41(2):208-221.

[18] Krishnan SM,Dowling JK,Ling YH,et al.Inflammasome activity is essential for one kidney/deoxycorticosterone acetate/salt-induced hypertension in mice[J].Br J Pharmacol,2016,173(4):752-765.

[19] Zhu Q,Li XX,Wang W,et al.Mesenchymal stem cell transplantation inhibited high salt-induced activation of the NLRP3 inflammasome in the renal medulla in Dahl S rats[J].Am J Physiol Renal Physiol,2016,310(7):F621-F627.

[20] Doi T,Doi S,Nakashima A,et al.Mizoribine ameliorates renal injury and hypertension along with the attenuation of renal caspase-1 expression in aldosterone-salt-treated rats[J].PLoS One,2014,9(4):e93513-e93513.

[21] Zhang AQ,Zeng L,Gu W,et al.Clinical relevance of single nucleotide polymorphisms within the entire NLRP3 gene in patients with major blunt trauma[J].Crit Care,2011,15(6):1-10.

[22] Omi T,Kumada M,Kamesaki T,et al.An intronic variable number of tandem repeat polymorphisms of the cold-induced autoinflammatory syndrome 1(CIAS1) gene modifies gene expression and is associated with essential hypertension[J].Eur J Hum Genet,2006,14(12):1295-1305.

[23] Kunnas T,MttK,Nikkari ST.NLR family pyrin domain contain 3(NLRP3) inflammasome NLR family pyrin domain containing 3(NLRP3) inflammasome gene polymorphism rs7512998(C>T) predicts aging-related increase of blood pressure,the TAMRISK study[J].Immun Ageing,2015,12(19):1-5

[24] Zhu Z,Jing Y,Geng C,et al.A Polymorphism within the 3′UTR of NLRP3,is associated with susceptibility for ischemic stroke in Chinese population[J].Cell Mol Neurobiol,2016,36(6):981-988.

[25] Dehghan A,Yang Q,Peters A,et al.Association of novel genetic Loci with circulating fibrinogen levels:a genome-wide association study in 6 population-based cohorts[J].Circ Cardiovasc Genet,2009,2(2):125-133S