董洋宏 石治宇 綜述 尹新華 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000)

鈉離子是維系機(jī)體正常生理功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)必需的組成成分之一[1]，主要通過飲食途徑攝入，絕大多數(shù)是經(jīng)腎臟途徑排泄。2010年，全球鈉鹽攝入水平調(diào)查顯示居民平均鈉鹽攝入量為10.06 g/d，比世界衛(wèi)生組織推薦5 g/d的鈉鹽攝入高出一倍多[2]。中國進(jìn)行的第五次總膳食調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)居民平均鈉鹽攝入量盡管已從 2000 年的16 g/d下降到2009 年的14 g/d；但仍屬高鈉鹽攝入國家[3]。大多數(shù)研究證實(shí)鈉鹽攝入是高血壓發(fā)病中重要的環(huán)境因素之一，減少鈉鹽攝入可以降低血壓水平；但是，近年來研究發(fā)現(xiàn)過度限制鈉鹽同樣會增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，從而為鹽與高血壓的關(guān)系蒙上一層神秘的面紗。為此，從鈉鹽攝入量對高血壓和心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響、參與高血壓形成的機(jī)制、合理的鈉鹽攝入量以及目前在高血壓研究中存在的問題等方面做一綜述。

1 鈉鹽攝入對高血壓和心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響

1.1 鈉鹽攝入對高血壓的影響

鹽與血壓國際研究(International Study of Salt and Blood Pressure，INTERSALT)納入32個(gè)國家(n=10 074)大規(guī)模橫斷面研究，研究發(fā)現(xiàn)鈉攝入量與血壓水平呈正相關(guān)，每日食鹽量增加5～6 g，收縮壓/舒張壓升高3～6/0.1～2.5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，若每日食鹽量較目前食鹽量增加6 g，持續(xù)30年后，總體人群收縮壓水平升高9 mm Hg[4]。同樣，PURE研究納入18個(gè)國家102 216例參與人群的觀察性研究，研究發(fā)現(xiàn)平均每增加1 g鈉(相當(dāng)于2.5 g食鹽)攝入，收縮壓/舒張壓升高2.11/0.78 mm Hg；而且研究還發(fā)現(xiàn)在每日攝鈉>5 g組，每升高1 g鈉攝入，收縮壓升高2.58 mm Hg，而每日攝入3～5 g組，每升高1 g鈉攝入，收縮壓升高1.74 mm Hg，每日攝入<3 g組，每升高1 g鈉攝入，收縮壓升高0.74 mm Hg，表明減鹽應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注高鈉攝入人群[5]。DASH-Sodium(Dietary Approaches to Stop Hypertension-Sodium)研究(n=412)，給予高血壓患者三種水平鹽攝入量(9 g、6 g、3 g)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究對象收縮壓隨著鹽攝入減少呈顯著降低趨勢[6-7]。因此，中國及世界各國諸多高血壓防治指南均推薦減少鈉鹽攝入是高血壓防治的重要措施，而且認(rèn)為減少鈉攝入能夠降低血壓。2013年《中國高血壓患者教育指南》提出限制鈉鹽的攝入是預(yù)防和治療高血壓的花費(fèi)成本最小化的有效措施[8]。

1.2 鈉鹽攝入對心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響研究

2010年全球約165萬人死于高鹽攝入(>5 g鈉鹽)所致的心血管疾病[9]。一項(xiàng)薈萃分析1966—2008年的前瞻性研究，評估高鹽攝入與卒中和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，共納入13個(gè)研究的19個(gè)獨(dú)立隊(duì)列樣本(n=177 025)，隨訪3.5～19年，高鹽攝入后其心血管病相對風(fēng)險(xiǎn)增加27%，腦卒中相對風(fēng)險(xiǎn)增加23%[10]。然而，在ONTARGET和TRANSCEND兩個(gè)樣本例數(shù)達(dá)28 880例的高心血管危險(xiǎn)患者臨床試驗(yàn)中，鈉鹽攝入與心血管死亡率呈現(xiàn)一種“J”型相關(guān)性，即鈉鹽攝入量>6 g/d或<3 g/d均會增加心血管患病及死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。而且PURE研究也證實(shí)相似的結(jié)果：鈉鹽攝入量>7 g/d或<3g/d均會增加心血管患病及死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。一項(xiàng)274 682例研究對象的薈萃分析，根據(jù)鈉攝入量將研究人群劃分為低鈉組(<115 mmol)、中鈉組(115～215 mmol)和高鈉組 (>215 mmol)，對比全因死亡率和心血管事件發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低鈉組和高鈉組全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)均較中鈉組高[13]。這種現(xiàn)象可能為鈉鹽攝入量減少可以降低血壓，但卻通過在神經(jīng)激素和其他不利因素顯著增加其心血管方面的不良影響[14]。

2 高鈉飲食及低鈉飲食對機(jī)體產(chǎn)生的不良影響

2.1 高鈉飲食產(chǎn)生的不良影響

對于高鈉鹽(≥6 g/d)攝入的研究，多數(shù)報(bào)道高鈉鹽飲食將增加心血管事件發(fā)生率，meta分析同樣報(bào)道高鈉鹽攝入增加了卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)。且針對上述高鈉鹽飲食對機(jī)體不良影響研究以及全國約80%的家庭鹽、糖類等攝入超標(biāo)的現(xiàn)狀，中國于2007年提出“三減三健”全民健康生活方式行動(dòng)，通過“減鹽、減油、減糖，健康口腔、健康體重、健康骨骼”提高心血管健康[15]。

2.2 低鈉飲食產(chǎn)生的不良影響

隨著研究的不斷深入，越來越多的研究結(jié)果指出，單純研究高鈉鹽攝入對血壓的影響并不足以明確鈉鹽攝入量對血壓的影響，而低鈉鹽(<3 g/d)攝入可激活腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)，并且對血脂有不利影響，故低鈉飲食可直接對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，從而違背了通過減少鈉攝入量降低血壓來保護(hù)心血管系統(tǒng)的初衷[16]。

3 鈉鹽參與高血壓形成的機(jī)制

(1)中樞機(jī)制：飲食鈉離子含量過高，通過醛固酮-鹽皮質(zhì)激素受體-上皮鈉通道和哇巴因-鈉泵通路增加腦脊液鈉離子濃度，進(jìn)而作用于延髓頭端腹外側(cè)區(qū)和下丘腦室旁核，刺激交感神經(jīng)興奮和增加神經(jīng)元放電頻率，神經(jīng)傳出沖動(dòng)增加，從而引起高血壓[17]。(2)血管機(jī)制：血管平滑肌細(xì)胞外液中鈉離子增多，過多鈉水由胞外進(jìn)入胞內(nèi)，胞體發(fā)生腫脹。阻力血管的平滑肌細(xì)胞發(fā)生腫脹后，一方面管腔狹窄，外周阻力增加；另一方面對循環(huán)血液中縮血管的因子(如腎上腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素和內(nèi)皮素)反應(yīng)性增強(qiáng)，引起血管痙攣，全身細(xì)小動(dòng)脈阻力增加，血壓升高。另外，胞內(nèi)鈉離子濃度升高抑制鈉-鉀-ATP 酶的活性，鈉鈣交換增加，胞外鈣流入胞內(nèi)而排出減少，胞內(nèi)鈣離子濃度升高，血管平滑肌收縮，外周血管阻力增加，血壓升高。(3)腎臟排鈉障礙：約95%的鈉離子通過腎臟排泄，當(dāng)高鹽飲食時(shí)，腎臟對鈉鹽的處理能力失調(diào)，造成鈉水潴留，形成高血壓。(4)內(nèi)分泌影響機(jī)制：臨床研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性雌激素缺乏，而鹽敏感性增加，故而遺傳學(xué)上鹽敏感表型的絕經(jīng)后女性更易罹患高血壓等心血管疾病[18]，其機(jī)制可能與高鈉鹽飲食刺激腎臟及血管壁的氧化應(yīng)激，激活大量的活性氧成分，活化鹽皮質(zhì)激素。另外，高鈉鹽飲食通過改變胰島素代謝途徑中必需酶的活性進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗，增加了肥胖合并代謝綜合征患者的鹽敏感性[19]。(5)其他：高鈉鹽攝入量下，內(nèi)源性哇巴因水平升高，抑制鈉泵活性，激活鈉鈣交換器的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，胞內(nèi)鈣離子濃度升高，血管收縮增強(qiáng)。高鈉鹽攝入同時(shí)會觸發(fā)酪氨酸激酶的活化，增加了腎小管鈉重吸收，并且還促進(jìn)多種增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致高血壓和心血管病理性重構(gòu)[20-21]。此外，人體中還存在一種結(jié)合狀態(tài)的鈉鹽(組織非滲透性鈉)，存在于皮膚組織間隙中，研究表明非滲透性鈉的儲存能力降低可能參與高血壓的發(fā)生[22]。

4 合理的鈉鹽攝入量

2014年Saulnier等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(n=1 439，法國)證實(shí)2型糖尿病患者的鈉排泄和心血管死亡率之間呈非線性關(guān)系，鈉攝入量的最低風(fēng)險(xiǎn)5～6 g/d。 2014年O’Donnell等[24]進(jìn)行一項(xiàng)來自17個(gè)國家101 945例高血壓患者的前瞻性隊(duì)列研究，該研究收集清晨空腹尿標(biāo)本，并以此估計(jì) 24 h尿鈉排泄，研究發(fā)現(xiàn)與估計(jì)每日尿鈉排泄中鈉組(4.00～5.99 g)相比，高鈉組(≥6.00 g/d)出現(xiàn)不良事件風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.15，95%CI1.02～1.3)，同時(shí)主要心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)均出現(xiàn)升高。低鈉組(<3 g/d)同樣可增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.27，95%CI1.12～1.44)。O’Donnell等[25]進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究(ONTARGET和TRANSCEND，n=28 880)也表明鈉攝入與心血管事件之間的非線性關(guān)系，4～5.99 g/d的攝入量最低風(fēng)險(xiǎn)。2015年，Kalogeropoulos等[26]前瞻性隊(duì)列研究(n=2 642，美國)的成年人年齡在71～80歲，研究表明鈉的攝入量與死亡率、心血管疾病或心臟衰竭和癌癥呈“J”型曲線。2014年P(guān)fister等[27]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(n=19 857，英國)年齡在40～79歲，研究表明24 h尿鈉排泄和心力衰竭之間的“U”型關(guān)系，與3.5 g/d的攝入量觀察風(fēng)險(xiǎn)最低。盡管不同研究對象、不同研究方法、不同地域的研究結(jié)果存在差異性；但是總體來講，鈉鹽攝入量≥6.00 g/d即可視為高鈉鹽攝入；鈉鹽攝入量<3 g/d即可視為低鈉鹽攝入，最佳的鈉鹽攝取量為3～6 g/d[14]。

5 鈉鹽攝入在高血壓研究中存在的問題

5.1 鹽敏感的異質(zhì)性

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，不同國家、不同種族人群內(nèi)個(gè)體間不同的鹽攝入量呈現(xiàn)出不同的血壓反應(yīng)，一般認(rèn)為鹽負(fù)荷后血壓明顯升高者為鹽敏感者，血壓升高不明顯或下降稱為鹽不敏感者或鹽抵抗者。中國在血壓正常人群中鹽敏感者檢出率15%～42%，高血壓人群為28%～74%[28]，高血壓家族史陽性的青少年占42%。目前對于鹽敏感性高血壓確定方法還沒有統(tǒng)一規(guī)范的測量方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用最多的是急性鹽負(fù)荷試驗(yàn)(Weinberger法)和慢性鹽負(fù)荷試驗(yàn)(Weir法)。但鹽負(fù)荷干預(yù)時(shí)間較長，受試者依從性較差，且需停用降壓藥物，目前臨床中難以實(shí)施[29]。鑒定鹽敏感性具有重要臨床意義，不僅是心血管病的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素并且可以通過不同鹽敏感性給予個(gè)體化治療。

5.2 測量缺乏規(guī)范的方法和統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)

目前常用鈉鹽攝入量的測量方法：(1)膳食管理類(固定膳食、嚴(yán)格膳食記錄、24 h膳食回憶、關(guān)鍵食物調(diào)查、鹽閾法)：鈉鹽的攝入主要來源于食物，而食物種類繁多，不同地區(qū)、不同的飲食結(jié)構(gòu)搭配多種多樣，導(dǎo)致飲食中鈉鹽含量難以進(jìn)行精確地計(jì)算，給飲食調(diào)查問卷結(jié)果帶來影響[30-31]。除此之外，雖然膳食中鈉量較高；但是其中心血管保護(hù)因子含量也高(如鉀、不飽和脂肪酸等)[32]，這些物質(zhì)應(yīng)用很難進(jìn)行量化處理，均會對心血管疾病與鈉鹽攝入相關(guān)性研究造成干擾。因此，膳食管理測量鈉攝入量的缺點(diǎn)是主觀性強(qiáng)，低估全部攝入鹽量30%～50%，耗時(shí)長，患者不易接受。(2)測量尿鈉排泄量(24 h尿鈉法、夜尿鈉法、點(diǎn)尿鈉法)。由于95%鈉攝入被認(rèn)為是隨尿液排出體外，因此通過檢測尿鈉量，來反映鈉攝入量。點(diǎn)尿鈉法通過留取單次尿液通過公式估算24 h尿鈉，包括川崎公式[33]、Tanaka公式[34-35]與ALT公式和米格公式等，但點(diǎn)尿液檢測容易高估低鈉攝入組的含鈉量，也亦低估高鈉攝入組的含鈉量(上下可浮動(dòng)3 000 mg)。故檢測鈉攝入量“金標(biāo)準(zhǔn)”是重復(fù)收集24 h尿鈉，但留尿過程煩瑣，患者依從性差，常不能堅(jiān)持完成。同時(shí)，鈉離子的攝入與通過尿液排出并非線性相關(guān)，因?yàn)殁c離子的排出受體內(nèi)神經(jīng)調(diào)節(jié)及體液調(diào)節(jié)的影響，如：腎素、醛固酮、交感神經(jīng)系統(tǒng)以及心房肽等。另外，非腎源性的鈉每周和每月的超日節(jié)律，都獨(dú)立于每日鈉攝入量[36-37]。因此，對于應(yīng)用不同鈉攝入量測量法的多個(gè)研究進(jìn)行比較，目前無法將數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。在相關(guān)研究中，個(gè)人水平精度問題，大量的參與者沒有重視偏倚和錯(cuò)誤的關(guān)系。

6 展望

高鈉鹽攝入易引發(fā)高血壓，增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，而適當(dāng)限鹽將有利于降低及緩解高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，但對于心血管系統(tǒng)，鈉鹽攝入量與心血管健康并不是簡單的線性關(guān)系，二者的關(guān)系還需進(jìn)行更加深入的研究。目前用于規(guī)范鈉鹽攝入量的指導(dǎo)方針只基于鈉攝入與血壓的關(guān)系，而未將低鈉飲食對生理的其他作用考慮進(jìn)去[38]。且指導(dǎo)方針假設(shè)降低血壓將會減少心血管事件及死亡率，然而低鈉飲食由于影響血脂代謝并不利于心血管事件的改善，且至今缺乏大量的、長期的臨床試驗(yàn)來證明鈉鹽攝入量與心血管事件的關(guān)系。故目前的鈉鹽飲食指導(dǎo)方針并不能準(zhǔn)確指導(dǎo)正確鈉鹽攝入，更加精確的指導(dǎo)方針還需進(jìn)一步完善。而且，高鹽飲食引發(fā)高血壓、危害心腦血管健康的認(rèn)知已深入人心，而低鹽飲食(鈉攝入量<3 g/d)對心腦血管的危害仍缺乏可靠的、大數(shù)據(jù)調(diào)查。需針對低鹽飲食對血壓及心血管的影響進(jìn)行更加可靠的調(diào)查方法，以更加精確測量鹽攝入量對血壓及心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響，從而制定更加利于人們身體健康的鹽攝入量指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。

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