李明輝 孫麗 綜述 李悅 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

目前，全球?qū)⒔? 350萬人患有心房顫動，心房顫動成為最常見的心律失常之一，在不同類型的心律失常中，心房顫動因其對心血管疾病死亡率和發(fā)病率有顯著影響而備受關注。年齡、性別、風濕性心臟病、高血壓、充血性心力衰竭、甲狀腺功能亢進、慢性腎病以及糖尿病被認為是心房顫動的危險因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與心房顫動的發(fā)生密切相關，高尿酸血癥患者心房顫動的發(fā)生率顯著增加，且罹患卒中、心力衰竭、癡呆的風險亦增加。盡管尿酸致心房顫動發(fā)生的病理生理機制仍不明確，但現(xiàn)有證據(jù)表明炎癥和氧化應激是高尿酸血癥患者發(fā)生心房顫動的重要機制[1-2]。

1 高尿酸血癥與心房顫動的相關性

Letsas等[3]在橫斷面研究中指出血清尿酸濃度的增加與永久性心房顫動存在正相關，且陣發(fā)性心房顫動的發(fā)生率與尿酸水平存在顯著的濃度依賴性[4]。此外橫斷面及隊列研究的meta分析也證實高尿酸與心房顫動關系密切[5]。研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者外科手術后發(fā)生心房顫動風險增加(OR=3.137，95%CI1.873～5.256，P<0.05)，血尿酸水平≥655 mg/L，敏感度91.4%，特異性84.2%，因此，血尿酸水平的測定可以提高冠狀動脈旁路移植術后心房顫動預測的敏感性和特異性[6]。此外，研究證實高血壓、心力衰竭、血液透析、缺血性心肌病、睡眠呼吸暫停綜合征及2型糖尿病等臨床病理狀態(tài)下，高尿酸血癥與心房顫動也存在關系[7-12]。高尿酸血癥導致左房體積增大，參與左房重構，可能是尿酸參與心房顫動發(fā)生的病理學基礎[13]。

高尿酸血癥患者發(fā)生心房顫動的風險存在性別特異性，Suzuki等[14]報道尿酸顯著增加男性和女性的心房顫動發(fā)生率，但在調(diào)整多種心血管危險因素后發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與女性患者心房顫動的發(fā)生具有相關性，而與男性患者心房顫動的發(fā)生無關。社區(qū)動脈粥樣硬化風險研究表明，高尿酸水平與心房顫動風險增高正相關，特別是在非裔美國婦女中更為突出[4]，但是其潛在的機制仍不清楚。血流介導內(nèi)皮功能研究表明，高尿酸血癥與絕經(jīng)后婦女的血管內(nèi)皮功能障礙有關；但與絕經(jīng)前婦女的血管內(nèi)皮功能無關。該研究提示尿酸可作為女性血管內(nèi)皮功能障礙的危險標志物，因此，尿酸可能是絕經(jīng)后婦女包括心房顫動在內(nèi)心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素[15]。

2 高尿酸血癥致心房重構機制

異位局灶的快速沖動發(fā)放是心房顫動發(fā)生的觸發(fā)因素，而心房重構是心房顫動得以持續(xù)存在并維持的因素。心房重構包括電重構、結(jié)構重構、自主神經(jīng)系統(tǒng)重構等方面。電重構是指離子通道表達改變和動作電位持續(xù)時間的縮短，即有效不應期的縮短以及心房傳導速度的減慢。電重構時外向鉀通道的表達增加、鈣通道表達的減少以及鈉離子通道的減少導致心房不應期的縮短，心房內(nèi)傳導速度減慢，最終導致單向傳導阻滯，由此建立心房可折返電路，心房肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放異常引起去極化后延遲。結(jié)構重構導致左心房擴大，有利于心房顫動的發(fā)生和維持[16]。心房結(jié)構的改變可能會減慢傳導速度，從而允許折返。此外，心房顫動本身促進心房重構，即心房顫動誘發(fā)心房顫動。研究認為血清尿酸水平升高可增加氧化應激，并直接損傷內(nèi)皮功能，同時促進增生和促進炎癥反應進一步加重。心房顫動的發(fā)病機制中，心房電重構和結(jié)構重構是重要的進程，而氧化應激和炎癥反應是心房顫動發(fā)生的重要因素。

2.1 炎癥

越來越多的研究證據(jù)表明心房顫動患者心臟中存在炎癥反應，例如：與竇性心律患者相比，心房顫動患者左心耳組織中CD45、CD68陽性巨噬細胞表達明顯，CD3陽性T細胞表達減少。心房纖維化通過阻斷纖維束的連續(xù)性從而引起心房傳導障礙，導致心房顫動的發(fā)生[17]。 另有研究證實血清尿酸通過免疫性反應介導心房肌內(nèi)皮細胞的直接損傷，同時促進炎癥反應進一步加重，促進心房肌細胞跨膜電位的不穩(wěn)定性[18]。Chao等[13]發(fā)現(xiàn)，與竇性心律患者相比，高尿酸血癥合并心房顫動患者體內(nèi)高敏C反應蛋白水平升高、胰島素抵抗顯著以及左心房內(nèi)徑更大，這些研究表明炎癥的激活和胰島素抵抗可能參與高尿酸與左心房擴大的病理過程。

研究發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活與心房炎癥相關[19]。給予小鼠血管緊張素Ⅱ，發(fā)現(xiàn)其心房組織中存在CD11b、CD18整合素依賴的中性粒細胞浸潤[20]，血管緊張素Ⅱ可以通過激活血管緊張素Ⅱ受體刺激促炎性細胞因子(如白介素-6、白介素-8及腫瘤壞死因子)的產(chǎn)生。盡管尿酸和心房肌細胞RAAS的關系尚無研究報告；但大量的實驗證據(jù)表明，尿酸可以激活循環(huán)和心臟中局部的RAAS，Yu等[21]報道，尿酸上調(diào)血管緊張素原細胞和血管緊張素受體表達，增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活化，使血管緊張素Ⅱ水平升高。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運蛋白阻斷劑及抗氧化劑可以使上述情況得到改善。另一方面，Corry等[22]發(fā)現(xiàn)，尿酸刺激大鼠血管平滑肌細胞增殖以及血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，該過程可以被絲裂原活化蛋白激酶抑制劑PD9859抑制。同時尿酸也可通過組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)增加血管平滑肌細胞的氧化應激。此外，有報道稱高尿酸血癥大鼠腎素mRNA表達增加。總之，研究表明尿酸可能通過絲裂原活化蛋白激酶途徑激活循環(huán)中腎素-血管緊張素系統(tǒng)而引起心血管疾病。臨床上，血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦具有降低尿酸的作用，并被證明能顯著減少心房顫動的發(fā)生，氯沙坦聯(lián)合降尿酸藥物可能通過對RAAS的抑制作用進一步降低心房顫動發(fā)生的風險[23]。

2.2 氧化應激

黃嘌呤氧化還原酶是尿酸代謝的關鍵酶，同時也是活性氧族的重要來源。有報道表明黃嘌呤氧化還原酶在人體心房內(nèi)超氧自由基生成中起關鍵作用[24]。心房顫動時左心房和左心耳內(nèi)超氧自由基產(chǎn)生增多。NADPH氧化酶和黃嘌呤氧化還原酶活性的增加有利于左心耳超氧自由基的產(chǎn)生，超氧自由基及其活性代謝產(chǎn)物參與心房顫動發(fā)生的病理生理過程，如血栓形成、炎癥和組織重構。犬心房起搏心房顫動致左室功能障礙動物模型研究表明：使用黃嘌呤氧化酶抑制劑——別嘌醇可以預防心房顫動的發(fā)生，其機制可能是通過抑制心房電與結(jié)構重構減少起搏心房顫動犬心房易損性[25]。使用別嘌醇治療后，可顯著降低高尿酸小鼠血尿酸水平，降低心臟組織中黃嘌呤氧化還原酶活性，同時抑制心肌細胞肥大、心肌氧化應激以及間質(zhì)纖維化等。此外使用別嘌醇還可改善由于S6激酶生長信號通路激活所導致的心房舒張松弛功能障礙并通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路改善間質(zhì)纖維化及抑制巨噬細胞的極化[26]。

2.3 細胞內(nèi)尿酸蓄積引起心肌病理改變

大量的實驗證據(jù)表明，細胞內(nèi)較高濃度尿酸可通過激活特定途徑導致不同類型細胞發(fā)生病理改變。尿酸轉(zhuǎn)運蛋白對細胞內(nèi)尿酸鹽濃度的調(diào)節(jié)起關鍵作用，確定尿酸轉(zhuǎn)運蛋白在何種類型細胞中的表達非常重要。尿酸轉(zhuǎn)運蛋白不僅在腎小管上皮細胞中表達，而且在血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、脂肪細胞以及胰島β細胞都有表達，其中，人體近端腎小管尿酸轉(zhuǎn)運蛋白在血清尿酸水平調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。小鼠心房肌細胞表達三種轉(zhuǎn)運蛋白即URATv1、ABCG2和 MRP4，而人類胚胎干細胞來源的心肌細胞至少表達URATv1、ABCG2、MRP4及MCT9.55四種尿酸轉(zhuǎn)運蛋白[27]。除心肌細胞，上述四種轉(zhuǎn)運蛋白通常還在小鼠其他組織中表達，如腦、腸、胰腺、肝臟、骨骼肌和血管平滑肌細胞。表明該蛋白存在的普遍性和重要性，因此，未來高尿酸血癥的治療可通過干預尿酸轉(zhuǎn)運蛋白活性而降低細胞內(nèi)尿酸濃度。

尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的激活使尿酸在細胞內(nèi)蓄積，并且與血管平滑肌細胞增殖中C反應蛋白的表達和NO產(chǎn)生受損有關，上述情況可能在使用尿酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑丙璜舒后得到改善。高尿酸血癥與2型糖尿病關系密切，有研究報道尿酸可以激活核因子κB以及腺苷酸活化蛋白激酶和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路，導致胰腺β細胞功能障礙[18,28]。使用尿酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑可以阻斷該效應。Zhi等[29]報道，在體內(nèi)和體外條件下，當細胞暴露于高尿酸時，心肌細胞由于氧化應激增加而出現(xiàn)胰島素抵抗。

最近研究發(fā)現(xiàn)，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的抑制對高尿酸血癥患者心肌離子通道存在間接作用。使用乳腺癌耐藥蛋白多藥轉(zhuǎn)運體抑制劑阻斷尿酸外排轉(zhuǎn)運蛋白ABCG2增加細胞內(nèi)尿酸蓄積，胞內(nèi)尿酸鹽通過氧化應激和細胞外調(diào)節(jié)蛋白1/2通路的激活產(chǎn)生細胞損傷。尿酸可增加小鼠心房肌細胞Kv1.5通道蛋白表達，導致超快速延遲整流鉀電流的增加從而引起心房動作電位縮短。使用苯溴馬隆抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白，減少細胞內(nèi)尿酸水平，從而抑制尿酸所增加的Kv1.5蛋白表達。使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸或NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素可以逆轉(zhuǎn)尿酸介導Kv1.5通道的表達，表明該效應是由氧化應激產(chǎn)生的，細胞外調(diào)節(jié)蛋白1/2通路作為尿酸介導活性氧的部分下游信號通路[27]。

3 降尿酸藥物對心房顫動的作用

高尿酸血癥治療主要使用秋水仙堿以及黃嘌呤氧化還原酶的競爭性抑制劑如別嘌呤醇。Singhal等發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可使衰竭的心臟心房重構逆轉(zhuǎn)以及抑制心房顫動的發(fā)生。雖然越來越多的證據(jù)表明嘌呤代謝在心房顫動發(fā)生中起一定作用；但是具體機制尚未明確。秋水仙堿對治療痛風的作用機理也并未明確。另一方面，高血尿酸反映上調(diào)黃嘌呤氧化酶活性，導致活性氧的增加，最終可能會引發(fā)心臟組織損傷。尿酸轉(zhuǎn)運蛋白作為細胞內(nèi)尿酸濃度調(diào)節(jié)器在該過程發(fā)揮重要作用。氧化應激和炎癥反應介導的心房重構為心房顫動發(fā)生提供條件，使用別嘌醇、夾竹桃麻素或者N-乙酰半胱氨酸減少氧化應激可能減少心房顫動發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑——氯沙坦不僅可抑制人胚胎腎293細胞URAT1的活性，減少尿酸的重吸收，還可降低URAT1 mRNA的量。氯沙坦可能通過降低尿酸水平以及對RAAS的抑制作用進一步降低心房顫動發(fā)生的風險。

4 展望

綜上，高尿酸血癥作為心房顫動獨立危險因素的研究較多、證據(jù)較充足，但關于降低心房顫動患者血清尿酸水平能否抑制心房顫動發(fā)生發(fā)展以及降低心房顫動發(fā)生率的研究尚需進一步開展。通過降低心房肌細胞內(nèi)尿酸蓄積，抑制心房炎癥反應和氧化應激，防治心房結(jié)構和電重構，減少心房顫動的發(fā)生。因此，尿酸轉(zhuǎn)運蛋白作為治療靶點可能成為降低心房顫動風險的另一種選擇。

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