馮若璇 綜述 秦明照 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

心房顫動(dòng)是常見的心律失常，其主要的并發(fā)癥是引起血栓栓塞。口服抗凝藥(oral anticoagulants,OAC)是心房顫動(dòng)患者預(yù)防卒中/系統(tǒng)性栓塞事件的首選用藥。然而，抗凝作用與出血風(fēng)險(xiǎn)并存，其中后果最嚴(yán)重、死亡率最高的并發(fā)癥就是顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage,ICH)。當(dāng)心房顫動(dòng)患者發(fā)生ICH后，是否恢復(fù)抗凝治療及恢復(fù)抗凝治療的時(shí)機(jī)尚存爭(zhēng)論，臨床醫(yī)師在重啟抗凝治療時(shí)需要平衡卒中及再出血的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能使患者獲益，現(xiàn)就此問題綜述如下。

1 心房顫動(dòng)患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

血栓栓塞事件是心房顫動(dòng)患者最主要的并發(fā)癥，其中90%為腦動(dòng)脈栓塞，這是心房顫動(dòng)患者最主要的致殘及致死原因。目前，各大指南推薦CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]，包括充血性心力衰竭/左室射血分?jǐn)?shù)≤40%、高血壓病史、年齡≥75歲、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)/栓塞、血管病變、年齡65～74歲之間和女性(其中年齡≥75歲和卒中/TIA/栓塞為2分，余為1分)，最高9分。隨著得分的增高，卒中年發(fā)生率也增高。相比較更早的CHA2DS2評(píng)分，增加了年齡分層、女性和血管疾病，能更準(zhǔn)確地識(shí)別低?；颊撸腋m用于老年患者的分層。2016年歐洲心臟協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)心房顫動(dòng)管理指南[3]推薦，所有CHA2DS2-VASc積分≥2分的男性、≥3分的女性應(yīng)考慮接受OAC治療，如無(wú)新型口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant,NOAC)的禁忌證，應(yīng)首選NOAC，次選維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist,VKA)，如華法林。

2 心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)

雖然OAC可顯著減少心房顫動(dòng)患者的血栓栓塞事件及死亡率，但同時(shí)也可引起出血，其中最致命的是ICH，其次為消化道出血。關(guān)于心房顫動(dòng)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具主要包括：(1)HAS-BLED評(píng)分[4]：[高血壓(收縮壓>160 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]、腦卒中、出血史、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值易波動(dòng)、老年(如年齡>65歲)、肝功能異常、腎功能異常、藥物、嗜酒各1分；(2)HEMORR2HAGES評(píng)分[5]：肝/腎功能衰竭、酒精濫用、惡性腫瘤、年齡>75歲、血小板計(jì)數(shù)或功能減低、未控制的高血壓、貧血、遺傳因素(CYP2C9 基因多態(tài)性)、跌倒高風(fēng)險(xiǎn)(包括神經(jīng)變性和精神疾病)、卒中史各1分，再出血風(fēng)險(xiǎn)(出血史)2分；(3)ABC評(píng)分[6]：年齡、生物標(biāo)志物(血紅蛋白、生長(zhǎng)分化因子-15、高敏肌鈣蛋白)、臨床病史(出血史)等。曾有研究顯示，在評(píng)估心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，HAS-BLED評(píng)分優(yōu)于HEMORR2HAGES評(píng)分，而近期的研究提示，ABC評(píng)分比HAS-BLED評(píng)分更勝一籌[6]，但目前仍缺乏評(píng)價(jià)所有出血評(píng)分預(yù)測(cè)效果的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。盡管近幾年推出了一些新的評(píng)分方法，但因?yàn)檫@些評(píng)分方法相對(duì)復(fù)雜，限制了其臨床應(yīng)用。目前大多數(shù)心房顫動(dòng)指南/專家建議推薦HAS-BLED評(píng)分，該評(píng)分主要針對(duì)平均年齡66歲、老年合并癥較少的患者，而HEMORR2HAGES評(píng)分更適用于應(yīng)用VKA的高齡患者。2016年ESC心房顫動(dòng)管理指南[3]不再推薦具體的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，而是給出了一系列可糾正的出血危險(xiǎn)因素(高血壓、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值不穩(wěn)定、藥物誘發(fā)性出血、過量飲酒)；可能糾正的出血危險(xiǎn)因素(貧血、肝腎功能受損、血小板計(jì)數(shù)或功能下降)；不可糾正的出血風(fēng)險(xiǎn)因素(年齡、大出血或卒中病史、依賴透析的腎臟疾病或腎移植、肝硬化、惡性腫瘤、遺傳)和出血風(fēng)險(xiǎn)因素的生物標(biāo)志物(高敏肌鈣蛋白、生長(zhǎng)分化因子-15、血清肌酐/估計(jì)的肌酐清除率)。2015年中國(guó)心房顫動(dòng)專家建議[7]推薦用HAS-BLED評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分≥3分時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高。

卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)因素有部分重疊，如年齡、高血壓和既往卒中史，高血栓風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)意味著高出血風(fēng)險(xiǎn)。部分臨床醫(yī)生可能擔(dān)心發(fā)生主要出血事件而放棄應(yīng)用OAC，但事實(shí)上此類患者抗凝治療的臨床凈獲益可能更大，所以不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分增高視為抗凝治療的禁忌證，而是應(yīng)該積極尋找并糾正可逆出血風(fēng)險(xiǎn)因素。

3 心房顫動(dòng)患者發(fā)生ICH后恢復(fù)口服抗凝治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)

ICH是心房顫動(dòng)患者應(yīng)用OAC最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，致殘及致死率高。ICH在亞洲人中更常見。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)各種原因所致ICH的患病率達(dá)252.2/10萬(wàn)人年[8]，其病死率很高(1個(gè)月時(shí)為40%，1年時(shí)為54%)，12%～39%的幸存者可以長(zhǎng)期生活自理[9]。許多內(nèi)科醫(yī)師過度擔(dān)心復(fù)發(fā)性ICH及其嚴(yán)重后果，選擇放棄恢復(fù)OAC治療。然而，有研究顯示，相比較無(wú)ICH的心房顫動(dòng)患者，既往ICH的心房顫動(dòng)患者的卒中/系統(tǒng)性栓塞/TIA和全因死亡率更高，ICH幸存者血栓栓塞事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在發(fā)生ICH后的前90 d內(nèi)明顯增加，可達(dá)約20%[10]。此外，有研究顯示，即使短暫停用OAC也會(huì)增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[11]。因此，心房顫動(dòng)患者發(fā)生ICH后，平衡栓塞及再出血的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比成為是否恢復(fù)OAC治療的關(guān)鍵。現(xiàn)有的觀察性研究認(rèn)為ICH后重啟抗凝治療可明顯減少血栓栓塞及死亡率，不明顯增加主要復(fù)發(fā)性出血。

德國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了來(lái)自19個(gè)三級(jí)護(hù)理中心，共719例抗凝藥物相關(guān)ICH的幸存者(平均年齡74.1歲)，其中172例患者重啟VKA治療，共隨訪1年，結(jié)果顯示重啟OAC治療可降低缺血性并發(fā)癥(包括缺血性腦卒中、TIA、肺、胃腸道或四肢的栓塞、心肌梗死)的發(fā)生率(重啟OAC組：5.2%,未重啟OAC組：15%，P< 0.001)，兩組出血并發(fā)癥無(wú)顯著差別(8.1 %vs 6.6 %，P=0.48)[12]。

丹麥一項(xiàng)國(guó)家注冊(cè)研究入選了1997—2013年中，1 752例接受OAC治療后并發(fā)ICH的心房顫動(dòng)患者，根據(jù)治療方案分為3個(gè)組：OAC組(大部分為VKA，僅少數(shù)應(yīng)用NOAC)、不治療組及抗血小板藥物組，并隨訪1年。結(jié)果顯示3個(gè)組缺血性卒中/全身性栓塞以及全因死亡率分別為13.6例/100人年、27.3例/100人年和25.7例/100人年，上述風(fēng)險(xiǎn)在OAC組中明顯降低。3個(gè)組的ICH復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異[13]。

一項(xiàng)薈萃分析共納入了8項(xiàng)研究，共5 306例ICH患者，年齡69～78歲，幾乎所有的研究都是應(yīng)用VKA抗凝治療。1 899例(35.8%)患者恢復(fù)抗凝治療，治療組復(fù)發(fā)性ICH的發(fā)生率為8.7%，未治療組復(fù)發(fā)性ICH的發(fā)生率為7.8%，兩組間無(wú)顯著差異。在評(píng)價(jià)血栓栓塞事件方面，研究選取其中2 044例患者,38.4%患者重啟抗凝治療，治療組和非治療組的血栓事件發(fā)生率分別為6.7%和17.6%，結(jié)果提示重啟抗凝治療可降低血栓栓塞事件，未增加復(fù)發(fā)性ICH[14]。

瑞典國(guó)家卒中登記研究納入了2005—2012年共2 619例心房顫動(dòng)合并腦出血的幸存者，當(dāng)ICH后8周將患者分為抗凝(未提及OAC種類及比例)、抗血小板藥物及未用藥組，ICH后3年血栓事件發(fā)生率分別為6.3%、18.8%和13.8%，出血性事件分別為6.9%、3.9%和4.4%。提示與不重啟抗凝治療的患者相比，在合適的時(shí)間內(nèi)重啟抗凝治療不僅可減少栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)(95%CI-13.9%～-1.0%)，也能減少血管性死亡和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不顯著增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)(95%CI-3.7%～8.7%)[15]。

目前僅有少數(shù)研究納入了重啟NOAC的患者[13,16]，但應(yīng)用NOAC的患者數(shù)量很少，且未單獨(dú)對(duì)該亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，仍缺乏心房顫動(dòng)患者ICH后重啟NOAC獲益與風(fēng)險(xiǎn)的臨床數(shù)據(jù)。近期有個(gè)研究，關(guān)于心房顫動(dòng)患者發(fā)生主要出血事件后，比較重啟華法林和達(dá)比加群的臨床結(jié)局，根據(jù)主要出血前后抗凝治療方案進(jìn)行分組：達(dá)比加群-達(dá)比加群組、達(dá)比加群-不抗凝治療組、達(dá)比加群-華法林組、華法林-華法林組、華法林-不抗凝組、華法林-達(dá)比加群組，復(fù)發(fā)性ICH發(fā)病率最高的一組為華法林-華法林組(25%)，但未對(duì)ICH相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[17]。

4 ICH后重啟抗凝治療策略

發(fā)生ICH的心房顫動(dòng)患者，血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)均增高，短暫停用抗凝藥物會(huì)增加血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但抗凝治療亦存在復(fù)發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)，這使得此類患者的治療方案面臨兩難境地。2016年ESC冠心病/心房顫動(dòng)患者出血后抗栓治療專家共識(shí)[18]建議，在所有有明確適應(yīng)證的患者，只要不是危及生命的ICH或顱外出血，應(yīng)考慮重啟口服抗栓藥物治療。若血栓風(fēng)險(xiǎn)高于復(fù)發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)，建議繼續(xù)抗栓藥物治療；若血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，建議僅短暫或暫時(shí)中斷抗栓治療；若出血風(fēng)險(xiǎn)高于血栓風(fēng)險(xiǎn)，建議根據(jù)情況減少抗栓藥物的數(shù)量和/或劑量。

在對(duì)比NOAC與華法林療效及安全性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，排除了既往出現(xiàn)ICH的患者，因此，目前尚缺乏心房顫動(dòng)患者ICH后恢復(fù)抗凝獲益/風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究[19]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，相比較華法林，心房顫動(dòng)患者應(yīng)用NOAC(如達(dá)比加群、阿哌沙班及依杜沙班)所致的出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)更低[20]；與非亞洲人相比，亞洲人應(yīng)用NOAC所致ICH風(fēng)險(xiǎn)更低[21]。

現(xiàn)有的研究關(guān)于恢復(fù)抗凝治療的時(shí)機(jī)結(jié)論不一。一項(xiàng)包括234例華法林相關(guān)ICH患者的回顧性研究，隨訪中位時(shí)間為69周，結(jié)果顯示恢復(fù)華法林治療的最佳時(shí)機(jī)為ICH后的10～30周[22]。瑞典一項(xiàng)納入2 619例心房顫動(dòng)合并ICH的幸存者的研究認(rèn)為，該人群?jiǎn)?dòng)抗凝治療的最佳時(shí)間似乎是在ICH后的7～8周[15]。

2014年非瓣膜病心房顫動(dòng)患者應(yīng)用NOAC中國(guó)專家建議[23]：發(fā)生ICH后應(yīng)尋找并糾正病因，否則抗凝是禁忌的。如血栓風(fēng)險(xiǎn)高且出血風(fēng)險(xiǎn)低，穩(wěn)定至少14 d，最好1個(gè)月后，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)無(wú)再出血，重新開始NOAC。

2015年中國(guó)心房顫動(dòng)專家建議[7]：發(fā)生與華法林相關(guān)的ICH患者，在隨訪頭顱電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描確定顱內(nèi)血腫逐步吸收后，大多數(shù)可在ICH后2～4周重新開始抗凝藥物治療，也可考慮改為NOAC。

2016年ESC心房顫動(dòng)管理指南[3]：現(xiàn)有的證據(jù)表明心房顫動(dòng)患者可在4～8周后恢復(fù)抗凝(Ⅱb)。

2016年臺(tái)灣心房顫動(dòng)管理指南[2]：若心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)高而新發(fā)ICH風(fēng)險(xiǎn)低，可在ICH后4～8周重啟NOAC。若心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)低而新發(fā)ICH風(fēng)險(xiǎn)高，需評(píng)估是否存在以下ICH危險(xiǎn)因素：腦葉出血、皮質(zhì)出血、淀粉樣血管病、嚴(yán)重腦白質(zhì)病變、磁共振可見多發(fā)微出血、慢性酒精中毒、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后需要雙聯(lián)抗血小板藥物治療。

2017年亞太心律協(xié)會(huì)心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防共識(shí)[24]：高心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)、CHA2DS2-VASc評(píng)分≥6分、且低ICH風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者，可在ICH后4～8周重啟OAC，NOAC可能降低CHA2DS2-VASc評(píng)分的閾值[25]。若心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)低而ICH風(fēng)險(xiǎn)高，可能應(yīng)該停用NOAC。

有研究發(fā)現(xiàn)出血部位也與是否恢復(fù)抗凝治療有關(guān)。既往的研究認(rèn)為腦葉出血后不宜抗凝治療，2015年ESC老年人抗栓專家共識(shí)[26]也提出，ICH后應(yīng)特別謹(jǐn)慎考慮重啟抗栓治療，尤其是腦葉出血的患者，它的復(fù)發(fā)性出血概率比深部出血更高。然而最近有學(xué)者對(duì)三項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析提示，腦葉出血后重啟OAC治療與死亡風(fēng)險(xiǎn)下降、功能結(jié)局改善及缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)，仍有獲益[27]。

5 小結(jié)

抗凝治療相關(guān)ICH是心房顫動(dòng)患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，出血后患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)均增高。只要有明確而且強(qiáng)抗栓適應(yīng)證，即使是大出血(非危及生命的ICH或顱外出血)，應(yīng)考慮重啟OAC治療，但需識(shí)別出血特點(diǎn)、糾正可逆出血危險(xiǎn)因素、平衡血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及再出血風(fēng)險(xiǎn)。不同指南/專家建議對(duì)ICH后恢復(fù)抗凝治療時(shí)機(jī)的推薦不盡相同，還需要更多臨床試驗(yàn)及真實(shí)世界研究提供證據(jù)，在決定是否重啟抗凝治療時(shí)需要心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、老年科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估患者的情況，與患者及家屬充分溝通后制定個(gè)體化治療方案。

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