劉蓓蕾 綜述 吳鋼 審校

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

隨著腫瘤治療藥物的不斷研發(fā)和治療手段的持續(xù)改進(jìn)，腫瘤患者生存率大幅提高，腫瘤被視為一種慢性疾病。然而患者帶瘤生存的同時(shí)各種心律失常的發(fā)生率也隨之增加，腫瘤患者心律失常的發(fā)生率明顯高于正常人群，腫瘤與心律失常發(fā)生具有極其緊密的聯(lián)系。綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)來看，腫瘤或腫瘤治療手段(包括化療、放療、手術(shù)等)可導(dǎo)致幾乎所有心律失常，包括緩慢性心律失常如竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯；快速性心律失常，如竇性心動(dòng)過速、各種房性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速；心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)甚至心室顫動(dòng)等；其中最常見的是QT間期延長導(dǎo)致的各種心律失常和心房顫動(dòng)。各系統(tǒng)、組織的腫瘤使機(jī)體處于血液高凝、電解質(zhì)紊亂等病理生理狀態(tài)，腫瘤所誘發(fā)的機(jī)體一系列并發(fā)癥均是心律失常發(fā)生的重要誘導(dǎo)因素。此外，腫瘤放、化療所引起的一系列心臟毒副作用亦會(huì)導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。腫瘤所致的心律失常為一種在腫瘤患者中致死率高、關(guān)聯(lián)明顯的疾病，對(duì)于腫瘤相關(guān)心律失常的發(fā)病因素、發(fā)病機(jī)制以及發(fā)病過程中起到重要作用的相關(guān)靶點(diǎn)研究具有極其重要的意義；但現(xiàn)今關(guān)于其研究甚少，腫瘤所導(dǎo)致心律失常的具體機(jī)制亟待相關(guān)研究進(jìn)行填充?，F(xiàn)對(duì)腫瘤與心律失常的相關(guān)聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1 腫瘤相關(guān)心律失常的流行病學(xué)特點(diǎn)

臨床工作中各種與QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TdP)相關(guān)的各種抗腫瘤或支持治療藥物常在腫瘤治療中同時(shí)處方，這都是導(dǎo)致腫瘤患者容易發(fā)生心律失常的重要原因。美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)資料顯示QT間期延長綜合征和心房顫動(dòng)等心律失常在腫瘤患者中發(fā)病率很高，且可導(dǎo)致QT間期延長綜合征的腫瘤治療藥物主要為昂丹司瓊、甲氧氯普胺、托烷司瓊等[1]。Khan等[2]對(duì)555例腫瘤患者(其中男性274例，女性281例)進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)在這些患者中21.8%出現(xiàn)QT間期延長且使用了不同類型組合的可導(dǎo)致QT間期延長的藥物(即QT-DDIs)，與其他年齡組相比，女性中QT-DDI的患病率(11.3%)高于男性(10.5%)；共有28種不同類型的QT-DDIs用于癌癥患者，最常見的是昂丹司瓊、甲氧氯普胺、托烷司瓊、環(huán)丙沙星、奧美拉唑、卡培他濱和奧沙利鉑等；這些處方藥物的平均使用數(shù)量為(8.4±3.6)種，而在35.9%的病例中，處方藥物為10種；另外在這些患者中，最常見的腫瘤類型為乳腺腫瘤(15.3%)、非霍奇金淋巴瘤(15.1%)、胃腸腫瘤(12.8%)、婦科腫瘤(5.9%)、急性淋巴細(xì)胞性白血病(5.2%)和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤(4.1%)等；與其他腫瘤和實(shí)體惡性腫瘤相比，乳腺腫瘤和胃腸腫瘤的QT-DDIs患病率顯著高于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤；本研究顯示QT-DDIs在腫瘤患者中的高發(fā)病率。除此之外，Erichsen等[3]在2000—2008年使用丹麥數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了全國范圍的基于人群的隊(duì)列研究，他們對(duì)接受靜脈注射雙膦酸鹽治療的3 981例腫瘤患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，有128例(3.2%)出現(xiàn)心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)。

2 腫瘤相關(guān)心律失常的主要類型

2.1 QT間期延長綜合征

QT間期延長綜合征是指12導(dǎo)聯(lián)心電圖上QT間期延長，常伴T波異常，出現(xiàn)室性心律失常尤其是TdP等，繼而導(dǎo)致猝死或暈厥的心臟疾病[4]。QT間期延長引起的心室顫動(dòng)是發(fā)生心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)的主要原因[5]。因患者體內(nèi)電解質(zhì)紊亂，藥物相互作用，基因突變或單核苷酸多態(tài)性以及潛在合并癥等因素均可導(dǎo)致腫瘤患者QT間期延長[6]?？鼓[瘤治療引起QT間期延長是患者發(fā)生SCD的重要危險(xiǎn)因素，也是腫瘤患者發(fā)生心臟驟停和SCD的重要原因[7]。在一項(xiàng)評(píng)估接受蒽環(huán)類藥物化療的210例小兒惡性腫瘤患者的長期隨訪中顯示，有9例患者出現(xiàn)心力衰竭和心律失常(包括QT間期延長綜合征、心房顫動(dòng)等)而導(dǎo)致死亡[8]。

2.2 心房顫動(dòng)

心房顫動(dòng)是一種常見、潛在的嚴(yán)重心律失常：至少一次發(fā)作的終生風(fēng)險(xiǎn)超過20%，且患病率隨年齡增加。已確定的心房顫動(dòng)危險(xiǎn)因素包括冠狀動(dòng)脈疾病、二尖瓣疾病、高血壓、糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)等。最近，腫瘤也被認(rèn)為是心房顫動(dòng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但數(shù)據(jù)較少[9]。根據(jù)Guzzetti等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，實(shí)驗(yàn)組456例結(jié)直腸腫瘤患者中有24例(5%)發(fā)生心房顫動(dòng)，對(duì)照組791例非腫瘤患者中有13例(2%)發(fā)生心房顫動(dòng),結(jié)果表明結(jié)直腸腫瘤患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率是對(duì)照組的兩倍以上。還有兩項(xiàng)來自意大利的單中心橫斷面研究(部分基于同一患者)發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)治療的結(jié)直腸腫瘤患者與接受手術(shù)治療的非腫瘤患者相比，罹患腫瘤患者發(fā)生心房顫動(dòng)的概率增加了兩倍[10]。除了結(jié)直腸癌外，其他系統(tǒng)腫瘤如肺癌、乳腺癌等也被發(fā)現(xiàn)與心房顫動(dòng)的發(fā)生有關(guān)。Ciriaco等[11]從1998年1月—1999年2月，通過心電圖記錄監(jiān)測(cè)法對(duì)160例接受非小細(xì)胞肺癌行肺切除術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，有22例患者(13%)發(fā)生室上性心動(dòng)過速，且發(fā)作類型均為心房顫動(dòng)；其中全肺切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的室上性心律失常發(fā)生率分別為33%和12%；室上性心律失常發(fā)病高峰發(fā)生在術(shù)后第2天，持續(xù)1～12 d(平均3.4 d)。

3 腫瘤相關(guān)心律失常機(jī)制

3.1 QT間期延長綜合征機(jī)制

腫瘤患者發(fā)生QT間期延長綜合征常受多種因素影響，其發(fā)生的可能機(jī)制為：(1)鈉離子持續(xù)流入以及鉀離子流出道受損等導(dǎo)致離子交換異常；(2)大多數(shù)藥物通過改變由人類HERG基因編碼的IKr通道功能來損害電離平衡[12]；(3)藥物抑制磷酸肌醇3-激酶信號(hào)通路來延長復(fù)極，降低IKr并增加晚期鈉(INa-L)電流等[7]?？鼓[瘤治療引起QT間期延長是SCD的重要危險(xiǎn)因素，也是腫瘤患者發(fā)生心臟驟停和SCD的重要原因[13]。當(dāng)然腫瘤患者容易發(fā)生心律失常也有自身因素，罹患腫瘤，患者往往產(chǎn)生恐懼、焦慮，大腦皮層過度興奮，交感神經(jīng)過度激活等使體內(nèi)兒茶酚胺類激素分泌異常增多，使心室顫動(dòng)的閾值降低，容易發(fā)生惡性室性心律失常而誘發(fā)SCD。

3.2 心房顫動(dòng)機(jī)制

腫瘤與心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)之間關(guān)系的病理生理學(xué)基礎(chǔ)可能在于它們具有共同的危險(xiǎn)因素，例如炎癥、自主神經(jīng)系統(tǒng)改變和副腫瘤綜合征等[14-16]。首先，腫瘤釋放物質(zhì)可通過釋放促甲狀腺激素(TSH)和三碘甲狀腺氨酸(T3)等產(chǎn)生全身效應(yīng)。TSH和T3水平升高與甲狀腺功能亢進(jìn)有關(guān)，眾所周知，心房顫動(dòng)是臨床型和亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)的常見表現(xiàn)[17]，因此，結(jié)直腸腫瘤可能通過產(chǎn)生TSH和T3促進(jìn)心房顫動(dòng)的產(chǎn)生；其次，腫瘤可導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。有證據(jù)表明自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂可能導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[18]，而惡性疾病患者常伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損[19]；最后，腫瘤可導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)異常[20-21]。研究表明腫瘤患者體內(nèi)可產(chǎn)生針對(duì)腫瘤抗原的自身抗體(乙酰膽堿抗體等)[22]，這些抗體的持續(xù)存在可導(dǎo)致心臟離子通道的異常從而易于發(fā)生心房顫動(dòng)[23]。

4 腫瘤相關(guān)心律失常的預(yù)防和治療

腫瘤患者發(fā)生心律失常是多種因素共同作用的結(jié)果，心律失?？梢蚰[瘤治療藥物的毒副作用直接導(dǎo)致，也可在其他心臟毒性效應(yīng)(即左室收縮功能障礙、局部缺血、高血壓)發(fā)生后產(chǎn)生，而不與抗腫瘤藥物本身的藥物作用直接相關(guān)。患者往往具有導(dǎo)致心律失常的易感因素或基礎(chǔ)疾病，而且腫瘤本身也可在體內(nèi)產(chǎn)生導(dǎo)致心律失常的微環(huán)境等。當(dāng)使用多種治療藥物或方案時(shí)，往往難以確定哪種抗腫瘤藥物或方案導(dǎo)致了心律失常。因此為預(yù)防腫瘤治療相關(guān)心律失常的發(fā)生，醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真評(píng)估患者心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)的建議，對(duì)腫瘤患者使用可導(dǎo)致 QT延長的藥物治療后8～12 h或增加該藥物劑量后，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查。醫(yī)生應(yīng)該了解與腫瘤治療相關(guān)的可導(dǎo)致QT-DDIs相關(guān)的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。在某些情況下，不可避免地使用QT-DDIs或其藥物組合時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，如在這些藥物治療過程中使用心電圖對(duì)QT間期進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)、藥物劑量調(diào)整和糾正機(jī)體電解質(zhì)紊亂等，以防止?jié)撛诘挠泻蠊?，如果未發(fā)現(xiàn)其他可逆原因，建議中斷治療并減少劑量[24-26]。對(duì)患有乳腺腫瘤和胃腸腫瘤的患者非常容易受到QT-DDIs的有害影響，需進(jìn)行特別關(guān)注。應(yīng)特別避免使用涉及高風(fēng)險(xiǎn)QT-DDIs藥物(已知的TdP風(fēng)險(xiǎn))。根據(jù)最新的藥物信息來源，如AZCERT QT藥物清單[27]和Micromedex DrugReax可幫助臨床醫(yī)生了解腫瘤藥物的選擇。此外，心房顫動(dòng)的評(píng)估和管理應(yīng)遵循加拿大心血管協(xié)會(huì)指南[28]。如果心房顫動(dòng)被認(rèn)為是繼發(fā)于腫瘤治療藥物或方案，或腫瘤治療使原有心房顫動(dòng)癥狀加重，這時(shí)可考慮進(jìn)行復(fù)律和/或抗心律失常治療，至于是否繼續(xù)進(jìn)行抗腫瘤治療將取決于臨床情況。華法林和新型口服抗凝劑在腫瘤化療中的應(yīng)用仍具有挑戰(zhàn)，臨床常采用替代藥物如低分子量肝素等對(duì)心房顫動(dòng)高危患者進(jìn)行抗凝可能更合適。如果檢測(cè)到心動(dòng)過緩，應(yīng)避免使用心率控制藥物(即β受體阻滯劑或非二氫吡啶鈣通道阻滯劑)。

5 小結(jié)與展望

腫瘤和心血管疾病在人群中發(fā)病率極高，且腫瘤又進(jìn)一步導(dǎo)致心血管功能的紊亂和心律失常，形成正反饋，加重機(jī)體正常生理機(jī)能紊亂，對(duì)于腫瘤患者的生活質(zhì)量及存活時(shí)間造成了極大的不良影響。更值得注意的是，關(guān)于腫瘤導(dǎo)致心律失常的發(fā)病具體原因和機(jī)制現(xiàn)尚未完全明確，相關(guān)的調(diào)控靶點(diǎn)仍有待研究。因此，研究腫瘤治療相關(guān)心律失常的具體原因及機(jī)制和相關(guān)防控措施，對(duì)于降低腫瘤患者SCD的發(fā)病率具有極其重要的意義。

[1] Drew BJ,Ackerman MJ,Funk M,et al.Prevention of torsade de pointes in hospital settings:a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(9):934-947.

[2] Khan Q,Ismail M,Khan S,et al.Frequency,characteristics and risk factors of QT interval prolonging drugs and drug-drug interactions in cancer patients:a multicenter study[J].BMC Pharmacol Toxicol,2017,18:75.

[3] Erichsen R,Christiansen CF,Fr?slev T,et al.Intravenous bisphosphonate therapy and atrial fibrillation/flutter risk in cancer patients:a nationwide cohort study[J].Br J Cancer,2011,105(7):881.

[4] Sarganas G,Garbe E,Klimpel A,et al.Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and Torsade de Pointes in Germany[J].Europace,2014,16(1):101-108.

[5] 劉金秋,楊延宗.QT間期延長綜合征長短周期現(xiàn)象導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的電生理機(jī)制的跨壁光學(xué)標(biāo)測(cè)研究[J].中國心臟起搏與心電生理雜志,2004,18(2):87.

[6] Zipes DP.Mechanisms of clinical arrhythmias[J].J Cardiovasc Electrophysiol,2004,1(5):4C.

[7] Taran A,Guarino M,Kolm P,et al.Cardiopulmonary resuscitation inpatient outcomes in cancer patients in a large community hospital[J].Del Med J,2012,84(4):117-121.

[8] Steinherz LJ,Steinherz PG,Tan CT,et al.Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy[J].JAMA,1991,266(12):1672.

[9] Guzzetti S,Costantino G,Sada S,et al.Colorectal cancer and atrial fibrillation:a case-control study[J].Am J Med,2002,112:587-588.

[10] Guzzetti S,Costantino G,Vernocchi A,et al.First diagnosis of colorectal or breast cancer and prevalence of atrial fibrillation[J].Intern Emerg Med,2008,3:227-231.

[11] Ciriaco P,Mazzone P,Canneto B,et al.Supraventricular arrhythmia following lung resection for non-small cell lung cancer and its treatment with amiodarone[J].Eur J Cardiothorac Surg,2000,18(1):12-16.

[12] Fradley MG,Moslehi J.QT prolongation and oncology drug development[J].Card Electrophysiol Clin,2015,7(2):341-355.

[13] Lu Z,Wu CY,Jiang YP,et al.Suppression of phosphoinositide 3-kinase signaling and alteration of multiple ion currents in drug-induced long QT syndrome[J].Sci Transl Med,2012,4(131):955-959.

[14] Chung MK,Martin DO,Sprecher D,et al.C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias:inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation[J].Circulation,2001,104:2886-2891.

[15] Martin R,Delgado JM,Molto JM,et al.Cardiovascular reflexes in patients with malignant disease[J].Ital J Neurol Sci,1992,13:125-129.

[16] Darnell RB.Onconeural antigens and the paraneoplastic neurologic disorders:at the intersection of cancer,immunity,and the brain[J].Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(10):4529-4536.

[17] Sawin CT,Geller A,Wolf PA,et al.Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons[J].N Engl J Med,1994,331:1249-1252.

[18] Chen JL,Chen SA,Tai CT,et al.Role of atrial electrophysiology and autonomic nervous system in patients with supraventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol,1998,32(3):732-738.

[19] Martin R,Delgado JM,Molto JM,et al.Cardiovascular reflexes in patients with malignant disease[J].Ital J Neurol Sci,1992,13:125-129.

[20] Darnell RB.Onconeural antigens and the paraneoplastic neurologic disorders:at the intersection of cancer,immunity,and the brain[J].Proc Natl Acad Sci,1996,93:4529-4536.

[21] Anhalt GJ,Kim SC,Stanley JR,et al.Paraneoplastic pemphigus.An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia[J].N Engl J Med,1990,323(25):1729-1735.

[22] Kim Y,Neher E.IgG from patients with Lambert-Eaton syndrome blocks voltage-dependent calcium channels[J].Science,1988,239:405-408.

[23] Vernino S,Adamski J,Krjzer TJ,et al.Neuronal nicotinic Ach-receptor antibody in subacute autonomic neuropathy and cancer-related syndromes[J].Neurology,1998,50:1806-1813.

[24] Ghatalia P,Je Y,Kaymakcalan MD,et al.QTc interval prolongation with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Br J Cancer,2015,112:296-305.

[25] Bello CL,Mulay M,Huang X,et al.Electrocardiographic characterization of the QTc interval in patients with advanced solid tumors:pharmacokinetic-pharmacodynamic evaluation of sunitinib[J].Clin Cancer Res,2009,15:7045-7052.

[26] Priori SG,Schwartz PJ,Napolitano C,et al.Risk stratification in the long-QT syndrome[J].N Engl J Med,2003,348:1866-1874.

[27] Woosley RL,Romero K,Heise CW,et al.Adverse Drug Event Causality Analysis (ADECA):A Process for Evaluating Evidence and Assigning Drugs to Risk Categories for Sudden Death[J].Drug Saf,2017,40(6):465-474.

[28] Skanes AC,Healey JS,Cairns JA,et al.Focussed 2012 Update of the Canadian Cardiovacsular Society atrial fibrillation guidelines:recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control[J].Can J Cardiol,2012,28:125-136.