許 雄 潘 盛 張 森

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門(mén)外科 廣西南寧 530021）

幼年性息肉（juvenil polyp）又稱潴留性息肉，屬于錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉， 是兒童及青少年最常見(jiàn)的一種息肉類型［1］。 幼年性息肉?。╦uvenile polyposis，JPS）是一種由BMPR1A 或SMAD4 等基因突變引起的、以胃腸道多發(fā)幼年性息肉為特征的常染色體顯性遺傳疾病。 研究發(fā)現(xiàn)，幼年性息肉病患者多合并腹瀉、便血、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良等臨床表現(xiàn)，結(jié)直腸癌等患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，預(yù)后不良［2］。 目前，幼年性息肉病的發(fā)病機(jī)制尚不明確， 國(guó)內(nèi)外亦無(wú)統(tǒng)一的診療規(guī)范及監(jiān)測(cè)管理指南。 故查閱國(guó)內(nèi)外近些年關(guān)于幼年性息肉病診斷、治療及隨訪管理方面的文獻(xiàn)，加以整理做一綜述如下。

1 生物學(xué)特征和發(fā)病機(jī)制

幼年性息肉病是一種與胃腸道腺瘤相關(guān)的常染色體顯性遺傳病，但遺傳異質(zhì)性顯著，該病外顯性并不完全，僅20%～50%患者有家族史［3］。 典型遺傳學(xué)表現(xiàn)為18 號(hào)染色體上攜帶的SMAD4 基因和 （或）10 號(hào)染色體上攜帶的BMPR1A 基因胚系突變［4］。 突變的產(chǎn)物可使SMAD 蛋白復(fù)合物失去活性， 后者在TGF-β/SMAD 信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用， 可導(dǎo)致下游基因的表達(dá)異常，影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡以及細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)等重要生理過(guò)程［5］，誘發(fā)瘤樣增生。 此外，相比于BMPR1A 突變， 發(fā)生SMAD4 基因突變的患者更容易誘發(fā)胃家族性幼年性息肉病和胃癌［6］。 而ENG 基因和PTEN 基因突變?cè)谟啄晷韵⑷獠“l(fā)病過(guò)程中是否具有促進(jìn)作用尚存在爭(zhēng)議［7］，目前認(rèn)為PTEN 基因突變者一般首先應(yīng)考慮是否為患多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征（Cowden 綜合征），后者存在發(fā)生乳腺癌、甲狀腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)［8］。

2 臨床表現(xiàn)

在西方國(guó)家， 幼年性息肉病的發(fā)病率為每年（0.6～1）/10 萬(wàn)［9］，2/3 的幼年性息肉病患者發(fā)病年齡在20 歲以前，診斷時(shí)平均年齡為18.5 歲［10］。 幼年性息肉病主要累及以下部位：結(jié)直腸（98%），胃（14%），小腸（9%）［8，11］。 一般癥狀有直腸出血（90%）、腹痛、貧血、腹瀉、黏液便，易引發(fā)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、腸套疊等并發(fā)癥。 JPS 腸外表現(xiàn)可有部分先天發(fā)育異常，可伴有腦積水、唇腭裂、泌尿生殖系統(tǒng)缺陷、多指（趾）畸形等［1，12］，亦有少數(shù)伴遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT） 的 表現(xiàn)［13］，包括腦、肺、胃腸道和肝臟中的皮膚黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和動(dòng)靜脈畸形。依據(jù)主要臨床表現(xiàn)的不同，可分為以下4 種類型［14］：（1）腸道幼年性息肉?。阂?jiàn)于10 歲以下患者，息肉局限于腸道，部分呈遺傳性；（2）胃幼年性息肉病：少見(jiàn)，息肉僅局限于胃，常見(jiàn)合并嚴(yán)重貧血和低蛋白血癥；（3） 嬰兒幼年性息肉病：染色體隱性遺傳，嬰兒在出生后不久出現(xiàn)嘔吐、黏液性腹瀉及便血易導(dǎo)致嚴(yán)重的貧血和營(yíng)養(yǎng)不良， 亦可出現(xiàn)腸梗阻、腸套疊等危重并發(fā)癥；（4）系統(tǒng)性幼年性息肉?。憾嘁?jiàn)于兒童和青少年，結(jié)腸、胃和小腸均受累，易反復(fù)出現(xiàn)消化道出血。

3 大體和組織病理學(xué)特征

幼年性息肉病的息肉數(shù)量較多、 常多于50 個(gè)，形態(tài)大致相同，大小一般為1.0～1.5 cm，可呈粉色，略呈圓形，大多有蒂，表面光滑，常分葉伴潰瘍結(jié)構(gòu)，息肉切面軟，因其內(nèi)多囊腔、含黏液而呈凝膠狀［15］，息肉之間的腸黏膜外觀正常。 鏡下可常見(jiàn)淺表潰瘍或糜爛及肉芽組織帽覆蓋， 可見(jiàn)明顯擴(kuò)張的囊腔結(jié)構(gòu)，被覆扁平狀上皮，其內(nèi)充滿黏液或隱窩膿腫；固有層擴(kuò)張、間質(zhì)疏松水腫，可見(jiàn)程度不一的中性粒細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和淋巴濾泡形成；較大帶蒂息肉可見(jiàn)含鐵血黃素沉積、異位血管、增生的肉芽組織和平滑肌組織等［16］。其中，胃幼年性息肉病最好發(fā)的部位是胃竇，鏡下常表現(xiàn)為腺體囊狀擴(kuò)張形成微囊腔，被覆增生性小凹上皮， 間質(zhì)水腫可伴有不同程度的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)［17］。

4 輔助檢查

目前常規(guī)首選的檢查為消化道內(nèi)鏡， 內(nèi)鏡下息肉一般呈球形、略有分葉、大部分有長(zhǎng)蒂。 經(jīng)口全消化道造影和鋇劑腸道顯影可看到充盈缺損， 邊緣較平整，外圍呈“環(huán)線”征，帶蒂息肉則表現(xiàn)為明顯的雙環(huán)狀陰影［18］。 CT 檢查亦可有明顯特征：CT 平掃可有不均勻密度的結(jié)節(jié)樣軟組織影，部分可見(jiàn)蒂樣結(jié)構(gòu)；增強(qiáng)CT 表現(xiàn)可為呈中度強(qiáng)化的結(jié)節(jié)［19］。 超聲檢查亦應(yīng)用于幼年性息肉的輔助診斷， 彩色多普勒成像顯示病變內(nèi)部小血管呈輻射狀分布且血流均勻［20］，息肉呈球形，可隨腸蠕動(dòng)而動(dòng)，直徑范圍在1.0～2.5 cm［21］。此外，幼年性息肉病累及小腸或合并低蛋白血癥、蛋白丟失性腸病者可試行膠囊內(nèi)鏡檢查、 小腸鏡及磁共振腸道成像檢查［22］以聯(lián)合診斷。目前，基因檢測(cè)也已應(yīng)用于JPS 的診斷中， 當(dāng)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸部位存在數(shù)量多于5 枚的幼年性息肉者， 或在結(jié)直腸以外的胃腸道其他部位發(fā)現(xiàn)幼年性息肉（不論數(shù)量）均需考慮是否為JPS，同時(shí)建議患者及直系親屬行SMAD4 和BMPR1A 突變等相關(guān)基因檢測(cè)［8］，據(jù)報(bào)道20%～25%的JPS 患者可檢測(cè)出SMAD4 和BMPR1A 基因的胚系突變［23］。對(duì)于明確有SMAD4 基因突變的JPS 兒童和青少年，則應(yīng)同時(shí)篩查HHT：包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管MRI 成像檢查和血氧飽和度的監(jiān)測(cè)［24］。

5 診斷與鑒別診斷

目前幼年性息肉病的診斷依據(jù)多認(rèn)可Jass 診斷標(biāo)準(zhǔn)［25］，即結(jié)直腸有數(shù)量≥5 個(gè)的幼年性息肉、任何數(shù)量幼年性息肉伴家族史者及幼年性息肉遍布整個(gè)腸道， 滿足上述三個(gè)條件之一者即可診斷幼年性息肉病。其中，幼年性息肉病伴有明確家族史者又稱為家族性幼年性息肉病 （familial juvenile polyposis，F(xiàn)JPS）［26］。需要注意的是，在形態(tài)學(xué)方面，幼年性息肉病的異型增生與散發(fā)性腺瘤難以鑒別， 雖然固有層增寬、尤其是腺體擴(kuò)張可能提示幼年性息肉病，但仍存在不易區(qū)分腺瘤或是形態(tài)復(fù)雜伴異型增生的幼年性息肉病的情況，應(yīng)綜合患者年齡、皮膚特征、實(shí)驗(yàn)室檢查等以資診斷［14］。

臨床上，幼年性息肉病尚需與Cronkhite-Canada綜合征（Cronkhite-Canada syndrome，CCS）、家 族 性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）、Peutz-Jeghers 綜合征 （Peutz-Jeghers syndrome，PJS）及炎性腸病相關(guān)息肉等鑒別。其中，JPS 和CCS 兩者鏡下表現(xiàn)大致相同， 但前者息肉之間的平坦黏膜為正常黏膜，而后者息肉之間的平坦黏膜則有異常，且CCS 患者更多見(jiàn)于老年人，此外，大多數(shù)CCS 患者會(huì)伴有多種外胚層發(fā)育異常，如出現(xiàn)脫發(fā)、角化不全以及四肢、面部、掌跖和頸部皮膚色素過(guò)度沉著等特征性表現(xiàn)和低蛋白血癥、低鎂和低鈣血癥、鈉／鉀離子水平紊亂等異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果［27］。 FAP 患者的臨床特征為全胃腸道彌漫性分布腺瘤性息肉， 有顯在的家族史， 目前的研究表明APC 基因突變?cè)贔AP的發(fā)生過(guò)程中起重要作用［28］。 Peutz-Jeghers 綜合征患者除存在消化道錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉外， 還有明顯的特定部位（如頰黏膜、口唇、手指或足趾、生殖器等）皮膚黏膜黑斑癥狀及家族遺傳史［29］。 幼年性息肉病固有層炎性改變明顯， 與潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的炎性息肉相似， 但炎性息肉一般會(huì)出現(xiàn)隱窩變形和萎縮，而JPS 表現(xiàn)為扁平黏膜的缺失［30］，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果同樣有助于兩者鑒別。

6 治 療

幼年性息肉病的治療總原則為盡可能切除病灶、對(duì)癥支持治療及防治嚴(yán)重并發(fā)癥。 （1）根治性治療： 目前手術(shù)聯(lián)合消化道內(nèi)鏡下治療是得到較多認(rèn)可的方式。 對(duì)于直徑小于0.5 cm 的息肉可通過(guò)電熱活檢鉗鉗除；直徑大于0.5 cm 者可使用高頻圈套電切除或尼龍繩圈套切除，操作方式簡(jiǎn)單、安全、微創(chuàng)［31］。反復(fù)便血、腹瀉導(dǎo)致嚴(yán)重貧血和營(yíng)養(yǎng)不良或其它嚴(yán)重并發(fā)癥而無(wú)法在內(nèi)鏡下治療的幼年性息肉病患者則考慮行手術(shù)切除治療。 手術(shù)原則是盡可能切除病變腸管， 但同時(shí)需兼顧保留肛門(mén)括約肌的功能［32］。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）推薦結(jié)腸切除（保留部分無(wú)息肉結(jié)腸）+回腸直腸吻合術(shù)或結(jié)腸切除（保留部分無(wú)息肉結(jié)腸）+回腸肛門(mén)貯袋吻合術(shù)， 術(shù)后要定期復(fù)查殘留直腸、肛管［8］。 多發(fā)彌漫性胃息肉伴有癥狀的胃家族性幼年性息肉病通常亦需要外科干預(yù)，推薦胃大部切除術(shù)或全胃切除術(shù)［8，33］。對(duì)于病變累及小腸者，可經(jīng)腸切口插入內(nèi)鏡下摘除息肉，息肉數(shù)量多且分布彌漫時(shí)則考慮采用手術(shù)切除病變腸段。（2）貧血和腹瀉的支持治療：幼年期發(fā)病者易發(fā)生腹瀉、消化道出血等，繼而引起貧血、低蛋白血癥等，影響生長(zhǎng)發(fā)育，故加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、糾正貧血，改善患兒營(yíng)養(yǎng)狀況尤為重要［34］。 （3）關(guān)注并發(fā)癥的發(fā)生情況，防治腸套疊、腸粘連、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，并予以及時(shí)的積極干預(yù)。

7 患者管理

幼年性息肉可能是幼年性息肉病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的最初表現(xiàn)，應(yīng)引起足夠的重視［1］。 一旦幼年性息肉的數(shù)目達(dá)到5 枚，和（或）合并有其他臨床表現(xiàn)時(shí)，則應(yīng)重新進(jìn)行評(píng)估是否達(dá)到幼年性息肉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）2015 年遺傳性胃腸道腫瘤治療指南提出幼年性息肉病首次行消化道內(nèi)鏡檢查的時(shí)間應(yīng)在12 歲左右，以后根據(jù)前一次的復(fù)查結(jié)果于1～3 后年再次復(fù)查［8］。 對(duì)于明確診斷幼年性息肉病的患者，建議每年行消化道內(nèi)鏡隨訪，以了解息肉數(shù)量、分布和大小情況等，并及時(shí)對(duì)息肉進(jìn)行必要干預(yù)［35］。

8 預(yù) 后

幼年性息肉是否會(huì)發(fā)生惡變尚無(wú)定論， 有研究者認(rèn)為息肉內(nèi)的腺瘤樣不典型增生區(qū)可能誘發(fā)惡變［36］。相比于同年齡健康人群， 幼年性息肉病患者罹患結(jié)直腸癌等疾病風(fēng)險(xiǎn)增加［13］。 另有調(diào)查報(bào)道顯示，JPS患者發(fā)生結(jié)直腸癌平均年齡為34～47 歲，患者至35歲時(shí)結(jié)直腸癌累積發(fā)生率為17%～22%， 至60 歲時(shí)累積發(fā)生率高達(dá)68%，JPS 患者亦可伴發(fā)如胃癌、十二指腸癌、胰腺癌等結(jié)直腸外腫瘤，但少見(jiàn)［1］。 此外，JPS 直系親屬患胃腸道惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為9%～50%［37］。

9 小結(jié)與展望

幼年性息肉病以胃腸道多發(fā)幼年性息肉為主要表現(xiàn)，雖然已有報(bào)道數(shù)據(jù)顯示發(fā)病率較低，但發(fā)病年齡常見(jiàn)偏小，且部分患者可發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，總體治療預(yù)后不理想， 且對(duì)于息肉是否潛在惡變可能仍需更多深入的分子學(xué)機(jī)制研究結(jié)果支持。 目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的診治指南指導(dǎo)臨床， 因此建立規(guī)范化的疾病診治及隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)的工作亟待開(kāi)展， 以期優(yōu)化診療方案。