張 琴，黃余良

宮頸癌在全球女性發(fā)病中僅次于乳腺癌，居第二，是最常見的婦科惡性腫瘤，每年全球范圍內(nèi)宮頸癌發(fā)病數(shù)約有50萬(wàn)例，占所有新發(fā)癌癥數(shù)的5%，其中80%的宮頸癌病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[1]。宮頸癌發(fā)生的主要原因是高危型人乳頭瘤病毒的持續(xù)感染，其確診需有活體組織學(xué)病理檢查結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌對(duì)化療尚敏感，近年來(lái)宮頸癌的化療受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。新輔助化療(Neoadjuvantchemotherapy，NACT)逐漸應(yīng)用于臨床宮頸癌的治療，主要是針對(duì)局部晚期宮頸癌(Locallyadvancedcervicalcancer，LACC)的治療。局部晚期宮頸癌(LACC)廣義上包括Ⅰb2-Ⅳa期的宮頸癌，狹義上則是指局部腫瘤直徑≥4cm的早期宮頸癌，即Ⅰb2 期及Ⅱa期的巨塊型宮頸癌。NACT目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，國(guó)內(nèi)外學(xué)者傾向于以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療作為最佳方案[2, 3]。

1 NACT的理論依據(jù)

大量文獻(xiàn)報(bào)道，NACT能使局部腫瘤體積縮小、無(wú)瘤間期延長(zhǎng)、手術(shù)分期降低、減少手術(shù)中腫瘤播散的機(jī)會(huì)、提高手術(shù)切除率；有利于消除亞臨床病灶及微小轉(zhuǎn)移灶、放療增敏；并能夠客觀地評(píng)估化療的臨床效應(yīng)，為術(shù)后化療與放化療提供選擇的依據(jù)，特別是年輕、需保留陰道與卵巢功能的宮頸癌患者[4]。近年來(lái)大量文獻(xiàn)報(bào)道指出，NACT可以延長(zhǎng)宮頸癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期。

2 NACT的常用藥物及方案

2.1 常用的藥物 (1)細(xì)胞周期非特異性藥物[5]：最常見的藥物是鉑類藥物：1)順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥物，其不良反應(yīng)主要有腎毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、耳毒性、骨髓抑制等；2)卡鉑是第二代鉑類抗癌藥物，與順鉑有交叉耐藥性(90%)，而其副反應(yīng)均明顯低于順鉑；3)第三代鉑類抗癌藥物：奈達(dá)鉑、洛鉑、奧沙利鉑等。有研究表明洛鉑對(duì)宮頸癌的作用是使宮頸癌細(xì)胞的增殖停止在細(xì)胞周期中的S期和G0/G1期，且有劑量和時(shí)間依賴性[6]。(2)抗腫瘤植物藥：紫杉醇類藥物：1)紫杉醇：主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾楣撬枰种啤?)多烯紫杉醇，又名多西他賽，是半合成的紫杉醇類藥物。(3)喜樹堿類藥物：拓?fù)涮婵?、伊立替康?4)嘧啶類似物：吉西他濱、5-氟尿嘧啶。(5)長(zhǎng)春堿類藥物：長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱。

近年來(lái)分子靶向治療藥物[7]發(fā)展迅速，其分為：(1)血管生成抑制劑主要有貝伐單抗、舒尼替尼、帕唑帕尼。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，既可誘導(dǎo)血管新生、淋巴管形成，還能促使宮頸癌前病變向浸潤(rùn)癌進(jìn)展。(2)表皮生長(zhǎng)因子受體主要有西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。(3)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Mammaliantargetofrapamycin，mTOR)抑制劑主要有依維莫司和坦西莫司。mTOR抑制劑限制腫瘤的增殖和進(jìn)展的通路是PI3K/Akt/mTOR通路[8]。(4)環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase，COX-2)抑制劑，如塞來(lái)昔布。Agustina[9]發(fā)現(xiàn)塞來(lái)昔布是通過誘導(dǎo)hela細(xì)胞中p53表達(dá)從而使細(xì)胞增殖被阻滯在G2/M期。(5)組蛋白脫乙酰酶抑制劑分為四類，1)脂肪酸類：丁酸鹽、丁酸苯酯和丙戊酸；2)氧肟酸鹽類：伏立諾他，曲古抑菌素等；3)環(huán)肽類：FK-228、apicidin和環(huán)氧肟酸；4)苯酰胺類：MS-275、MGCD0103 等。

2.2 宮頸癌的常用化療方案 順鉑單藥、順鉑+紫杉醇+貝伐單抗、順鉑+紫杉醇、順鉑+拓?fù)涮婵?、順鉑+吉西他濱、順鉑+長(zhǎng)春瑞濱、順鉑+伊立替康、順鉑+5-FU、順鉑+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素、順鉑+博萊霉素+異環(huán)磷酰胺、卡鉑+紫杉醇、奈達(dá)鉑+紫杉醇、洛鉑+紫杉醇、奈達(dá)鉑+伊立替康、洛鉑+多西他賽等化療方案。

3 NACT的給藥途徑

目前的給藥方法主要有靜脈化療與介入化療。靜脈化療是最常用的給藥途徑。宮頸癌介入術(shù)式[10]主要有：經(jīng)皮血管內(nèi)導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)植入術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管藥物灌注術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)。隨著新輔助動(dòng)脈化療應(yīng)用于臨床，宮頸癌手術(shù)切除成功率明顯提高[11]。楊學(xué)剛等[12]將241例年齡≤35 歲宮頸癌患者分為A、B組，A組：術(shù)前子宮動(dòng)脈灌注化療栓塞聯(lián)合手術(shù)治療，B組：術(shù)前靜脈化療聯(lián)合手術(shù)治療，化療方案均為卡鉑聯(lián)合吉西他濱。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前子宮動(dòng)脈灌注化療栓塞治療年輕宮頸癌的近期療效優(yōu)于術(shù)前靜脈化療且不良反應(yīng)輕，能提高無(wú)進(jìn)展生存率，長(zhǎng)期生存率提高則不明顯。

4 NACT的臨床療效

文獻(xiàn)研究指出[13]，宮頸癌患者使用鉑類藥物進(jìn)行化療，死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為50%與40%，能降低宮頸癌復(fù)發(fā)率且能顯著改善宮頸癌患者的生存率。

4.1 術(shù)前新輔助化療療效有研究表明，LACC患者在手術(shù)前進(jìn)行積極的輔助化療，可以減小局部腫瘤的體積、提高手術(shù)切除率且能明顯提高患者的生存質(zhì)量[14]。Kitagawa等[15]對(duì)253名宮頸癌患者的化療進(jìn)行回顧分析，將宮頸癌患者分為順鉑+紫杉醇(TP)組及卡鉑+紫杉醇(TC)組，發(fā)現(xiàn)TC方案化療療效與TP方案相當(dāng)，可作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Lorusso等[16]對(duì)1181例晚期宮頸癌患者的化療進(jìn)行回顧研究，發(fā)現(xiàn)TC方案與TP方案相比化療療效相當(dāng)，化療毒性較低。Tewari等[17]發(fā)現(xiàn)TP方案+貝伐單抗較TP方案進(jìn)行新輔助化療，可延長(zhǎng)患者總生存期，但胃腸瘺和血栓栓塞事件發(fā)生率相對(duì)較高。HeL等[18]通過1987至2012年間進(jìn)行的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和九個(gè)觀察發(fā)現(xiàn)與非鱗狀細(xì)胞癌相比，新輔助化療后手術(shù)顯著改善了鱗癌中的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。

4.2 放療前新輔助化療療效 目前在放療前進(jìn)行新輔助化療的療效研究結(jié)果不一。杜麗霞[19]將72例LACC患者分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組予單純放療，觀察組予新輔助化療(TP)聯(lián)合放療，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的3年生存率明顯高于對(duì)照組。Dastidar等[20]將590例LACC即Ⅱb-Ⅳa期宮頸癌患者分為A、B組，A組先予3個(gè)周期的NACT(順鉑+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春新堿)，隨后給予體外放療+近距離放療，B組給予體外放療+順鉑同步化療+近距離放療，發(fā)現(xiàn)A組的完全緩解率明顯高于B組，局部治療失敗率A組為87.5%，B組為94.4%，且B組的胃腸道毒性反應(yīng)及血液毒性反應(yīng)均高于A組。NACT聯(lián)合放療治療的晚期宮頸癌患者的遠(yuǎn)期生存率則須進(jìn)一步隨訪。高麗君[21]對(duì)新輔助化療聯(lián)合同期放化療在局部晚期宮頸癌患者治療中的療效和安全性進(jìn)行了Meta分析，結(jié)論是在局部晚期宮頸癌治療中，新輔助化療聯(lián)合同期放化療提高了患者的近期緩解率和無(wú)病生存率，而在總生存率和減少毒副反應(yīng)方面無(wú)明顯改善。

4.3 妊娠期宮頸癌的新輔助化療療效 妊娠期宮頸癌是妊娠期最常見的婦科惡性腫瘤，其治療需要多學(xué)科合作，包括婦科腫瘤學(xué)家、放射腫瘤學(xué)家、醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、產(chǎn)科醫(yī)生、病理學(xué)家，最重要的則是患者本身。治療妊娠期宮頸癌需考慮的問題有宮頸癌的組織學(xué)類型及分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、妊娠期別、產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥和患者對(duì)妊娠的期望。對(duì)于胎兒未成熟不具備生存能力的妊娠期宮頸癌患者而言，NACT可以控制病情并延遲分娩。目前妊娠期宮頸癌的化療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大量文獻(xiàn)報(bào)道均是順鉑單藥或聯(lián)合紫杉醇。KohlerC等[22]將21例孕中期診斷為宮頸癌的患者均以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療，患者平均接受了3(2-4)個(gè)療程的化療；在孕30.4-36周剖宮產(chǎn)出22個(gè)均無(wú)腎臟、肝臟、聽覺、造血系統(tǒng)損傷的健康新生兒。Zagouri等[23]對(duì)48 例妊娠期宮頸癌患者予以鉑類為基礎(chǔ)的NACT，發(fā)現(xiàn)67.4%最終分娩健康新生兒，10% 完全緩解，63.4% 緩解，平均無(wú)進(jìn)展生存期為 48. 5 月，說(shuō)明鉑類在妊娠期宮頸癌的治療中有重要作用。孕期體內(nèi)激素水平及血容量的變化都可影響化療藥物的代謝，NACT的具體方案、化療藥物的劑量以及化療頻率及其療程仍處于探索過程。

5 應(yīng)用與展望

有報(bào)道指出:中藥聯(lián)合化療藥物能顯著增強(qiáng)抗腫瘤的效應(yīng)、降低化療藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)可以提高機(jī)體免疫力，改善營(yíng)養(yǎng)狀況[24]]。初青[25]將100例宮頸癌患者分為觀察組(TP方案+保婦康栓，50例)和對(duì)照組 (TP方案，50例)。觀察組總有效率64.0%，對(duì)照組總有效率52.0%(P<0.05)。兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，但治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組改善明顯，組間比較，P<0.05，這說(shuō)明觀察組患者外周血T細(xì)胞亞群的分布趨向合理；QOL評(píng)分結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除社會(huì)功能因子分外，軀體功能、自覺功能、情緒功能、日?；顒?dòng)4個(gè)項(xiàng)目功能得分均高于對(duì)照組。

化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體正常的生殖系統(tǒng)細(xì)胞造成損傷，尤其易致卵巢組織的損傷，從而出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、卵巢功能不全等情況[26]。目前，評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能最可靠的指標(biāo)是抗苗勒管激素(AMH)，主要用于定量評(píng)估青春期前女性的卵巢儲(chǔ)備，而是否適用于化療后卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估尚不明確[27]。Letourneau等[28]發(fā)現(xiàn)在620例只進(jìn)行化療的癌癥患者中隨著患者年齡的增長(zhǎng)急性卵巢功能衰竭發(fā)生率越高，且化療期間的短期閉經(jīng)可以作為將來(lái)提前絕經(jīng)的征兆之一。年輕患者化療期間應(yīng)注意卵巢功能的檢查。

化療失敗的主要原因是化療耐藥。目前大量研究表明檢測(cè)化療前宮頸腫瘤組織中的VEGF、HIF、uPA、OPN、COX-2、MACC1、SCCA、CCRK、MI、Ki-67、Bcl-2、Bax、Bcl-2/Bax、p53、CD34 等可以來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤組織對(duì)NACT的敏感性。

綜上所述，NACT能夠有效地縮小宮頸癌的局部病灶、降低臨床分期、提高手術(shù)切除率、增強(qiáng)放療的敏感性，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期。同時(shí)可以通過檢測(cè)化療相關(guān)的分子表達(dá)來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NACT的敏感性，從而可以指導(dǎo)NACT方案的選擇。患者年齡及化療的副反應(yīng)是進(jìn)行NACT時(shí)需考慮的重要因素。因此，我們現(xiàn)階段需要大量的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)，制定個(gè)體化的NACT化療方案，確定合適的給藥途徑，觀察治療的長(zhǎng)期療效、尋找有效的能預(yù)測(cè)宮頸癌化療敏感性的生物學(xué)指標(biāo)等。

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