桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)電生理室 袁端華桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李浩 審校

右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是先天性心血管疾病發(fā)生時(shí)左右心系統(tǒng)間血液循環(huán)的異常途徑，最常見(jiàn)的引起 RLS 的病因?yàn)槁褕A孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。PFO是一種嬰兒時(shí)期心血管系統(tǒng)功能出現(xiàn)退化異常，導(dǎo)致卵圓孔未閉合的先天性缺損。由于PFO只存在于第一間隔與第二間隔之間，而且縫隙非常小，所以常規(guī)的超聲心動(dòng)圖很容易出現(xiàn)誤診和漏診，增加了卵圓孔未閉診斷的難度。PFO是RLS最常見(jiàn)的病理改變，約95%的RLS由PFO引起[1]，提高卵圓孔未閉的檢出率是該病診療中迫切需要解決的問(wèn)題。

偏頭痛是一種常見(jiàn)的頭痛，有反復(fù)發(fā)作、搏動(dòng)性、單側(cè)痛等特點(diǎn)，也可雙側(cè)分布，部分患者有家族史，部分患者發(fā)作前有視覺(jué)、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)先兆，其中以視覺(jué)先兆為主。該病與遺傳、飲食、內(nèi)分泌及精神因素等有關(guān)。有研究表明PFO會(huì)導(dǎo)致反常栓塞引發(fā)腦栓塞，并且與偏頭痛、腦卒中等腦血管病具有一定的相關(guān)性[2]。Iwasaki等[3]利用經(jīng)顱多普勒發(fā)泡實(shí)驗(yàn)（c-TCD）用于檢測(cè)RLS，包括卵圓孔未閉，分析RLS患者的背景和先兆情況，評(píng)估結(jié)果表明先兆偏頭痛組RLS和PFO患病率均顯著高于無(wú)先兆偏頭痛組；有先兆偏頭痛患者更年輕，且RLS患病率增加，該研究亦表明RLS與先兆偏頭痛存在相關(guān)性。

卵圓孔未閉合并偏頭痛的可能發(fā)生機(jī)制

Arauz等[4]研究表明，卵圓孔未閉引起偏頭痛發(fā)作的可能機(jī)制主要有以下兩種，一是反常栓塞學(xué)說(shuō)：認(rèn)為體內(nèi)微栓子經(jīng)過(guò)未閉的卵圓孔（當(dāng)右心室壓力突然增高）由右心房直接進(jìn)入左心房，從而進(jìn)入體循環(huán)和腦循環(huán)，引發(fā)偏頭痛發(fā)作；二是血管活性物質(zhì)學(xué)說(shuō)：靜脈血管的活性物質(zhì)諸如5-羥色胺，通常在肺內(nèi)經(jīng)由單胺氧化酶代謝，但如果其直接通過(guò)未閉的卵圓孔進(jìn)入體循環(huán)，避開(kāi)了肺循環(huán)的濾過(guò)作用即可誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。短暫局部和輕度低灌注大腦血管對(duì)于引起皮質(zhì)擴(kuò)張的抑郁癥和病理生理學(xué)是很重要的先兆偏頭痛的原因[5]。

卵圓孔未閉的檢測(cè)方法

各種診斷方式如c-TCD、右心聲學(xué)造影發(fā)泡試驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）等已經(jīng)廣泛應(yīng)用。TEE不僅可以測(cè)量卵圓孔的大小，還可以直接看到房間隔的細(xì)微結(jié)構(gòu)，可直接顯示右向左的分流，被認(rèn)為是診斷右向左分流的金標(biāo)準(zhǔn)，但TEE 需要食管插管，為侵入性操作，且插管過(guò)程較為痛苦，少數(shù)患者不能耐受插管或插管失敗，同時(shí)TEE 檢查過(guò)程中不能完成標(biāo)準(zhǔn)的Valsalva動(dòng)作，伴有較多并發(fā)癥，很多患者不愿接受檢查，而且患者處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，會(huì)使假陰性結(jié)果的發(fā)生率增加，因此TEE 未得到廣泛應(yīng)用。c-TCD利用經(jīng)顱多普勒超聲的鹽水激發(fā)試驗(yàn)方法，可診斷心臟卵圓孔未閉造成的右向左分流，可以檢測(cè)腦微栓子信號(hào)，具有較好的檢測(cè)效果，且診斷操作方便、安全、無(wú)痛苦、無(wú)損害，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。Mojadidi等[6]Meta分析表明c-TCD診斷RLS的敏感度和特異度分別為97%和93%，可以為疾病的臨床治療提供更為可靠的依據(jù)。

c-TCD的操作方法如下： c-TCD 監(jiān)測(cè)患者至少一側(cè)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）近段，用頭架將 2 MHz 探頭置于顳窗，可見(jiàn)清晰MCA 頻譜信號(hào)后將其固定。造影劑由9 ml生理鹽水、1 ml 空氣、1～2 滴血液構(gòu)成[7]。將上述混合物置于 10 ml 注射器中，注射器與三通管相連，另外一端亦連接一個(gè) 10 ml 注射器，注射前預(yù)先激活生理鹽水，將兩個(gè)注射器來(lái)回推注 20 次將其完全混合，以上操作完成以后，準(zhǔn)備就緒。靜息條件下，將激活鹽水自患者肘靜脈迅速注入，同時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，觀察 MCA 頻譜并記錄，從計(jì)時(shí)開(kāi)始至 1 min，監(jiān)測(cè)結(jié)束。Valsalva 動(dòng)作條件下，迅速注射激活混血鹽水，同時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，5 s后令患者做 Valsalva 動(dòng)作，屏氣5 s后囑患者快速呼氣，觀察MCA 頻譜并記錄，從計(jì)時(shí)開(kāi)始至 1 min，監(jiān)測(cè)結(jié)束。靜息狀態(tài)和Valsalva 動(dòng)作分別進(jìn)行兩次激活鹽水注射，每次注射間隔至少3 min，每次注射后頻譜都保存，并且記錄第一個(gè)微泡出現(xiàn)的時(shí)間及出現(xiàn)的微泡總數(shù)。

其他操作方法影響 c-TCD 是否能夠進(jìn)行，最關(guān)鍵的在于患者是否有良好的顳窗。監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈需要通過(guò)顳窗，而部分患者，尤其是老年女性，由于顳窗穿透不良，導(dǎo)致不能觀察到良好的大腦中動(dòng)脈頻譜，c-TCD無(wú)法進(jìn)行。Komatsu等[8]由枕窗椎動(dòng)脈代替MCA的c-TCD結(jié)果相同；也有研究通過(guò)比較眼窗和顳窗監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈的 c-TCD 結(jié)果與通過(guò)顳窗監(jiān)測(cè)MCA 的結(jié)果亦相同。這表明在顳窗穿透不良的情況下，c-TCD檢查PFO 有可行的其他操作方法來(lái)替代。

TCD 激活鹽水注射后大腦中動(dòng)脈頻譜中出現(xiàn)一過(guò)性、單向的高信號(hào)，視為微泡信號(hào)，記為陽(yáng)性診斷PFO，并記錄出現(xiàn)的微泡信號(hào)個(gè)數(shù)及第一個(gè)微泡信號(hào)出現(xiàn)的時(shí)間。TCD 可精確微泡數(shù)目，我們根據(jù)RLS 分流量的不同，按照International Consensus Scale criteria 將其分級(jí)[9]，具體分級(jí)如下：陰性（無(wú)微泡）、I級(jí)（1～20 微泡）、II 級(jí)（＞20微泡）、III 級(jí)（微泡呈簾狀）。在TCD發(fā)泡試驗(yàn)檢查過(guò)程中關(guān)于身體姿勢(shì)，Han等[10]在仰臥位、左側(cè)臥位和右側(cè)臥位比較中發(fā)現(xiàn)左側(cè)臥位為最佳位置，陽(yáng)性率最好。

卵圓孔未閉合并偏頭痛治療

AHA/ASA指南建議，PFO患者的危險(xiǎn)分層治療 (1) 低危PFO患者：小的卵圓孔未閉且不存在功能性分流，在無(wú)服藥禁忌癥情況下可采用抗血小板或抗凝藥物治療；(2) 高?；颊?，中等大小以上的PFO伴有下列適應(yīng)證之一者，建議行介入封堵PFO：通過(guò)TTE或TEE證實(shí)的經(jīng)Valsalva觸發(fā)的右向左分流的PFO；PFO合并不明原因的腦栓塞；PFO合并不明原因的TIA或顱內(nèi)缺血性損傷；PFO合并不明原因的顱外血栓栓塞；PFO伴有先兆偏頭痛；PFO合并房間隔瘤；PFO合并多孔房缺；右向左分流的大PFO；潛水員合并PFO；大于10 mm以上的PFO；PFO合并反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)及精神癥狀；因深部靜脈血栓形成反復(fù)發(fā)生肺栓塞而肺動(dòng)脈壓正常的PFO。

卵圓孔未閉與偏頭痛之間存在相關(guān)性，偏頭痛患者進(jìn)行c-TCD檢查可明確患者是否存在右向左分流。劉占龍等[11]研究提示，c-TCD可評(píng)估偏頭痛患者的分流情況，對(duì)于患者的手術(shù)療效及預(yù)后具有一定的評(píng)估價(jià)值。偏頭痛治療的目的是緩解疼痛及其伴隨癥狀，阻止其進(jìn)一步發(fā)展，使患者盡快恢復(fù)正常。關(guān)于急性發(fā)作患者，臨床上常常采用非甾體類抗炎藥物、阿片類藥物等藥物治療，然而由于大多數(shù)偏頭痛患者都伴有右向左分流且癥狀嚴(yán)重，對(duì)于這類患者，唐澍等[12]、鄧燕玲等[13]與郭俊曉等[14]采用卵圓孔未閉經(jīng)皮封堵術(shù)治療去除心房間的分流能夠降低偏頭痛的發(fā)作頻率，可以減輕頭痛癥狀，甚至徹底根除偏頭痛，這對(duì)患者生活質(zhì)量的提高有積極的作用。

總之，c-TCD具有無(wú)創(chuàng)、方便、安全、敏感性及特異性高等優(yōu)勢(shì)；c-TCD能較精確評(píng)價(jià)封堵術(shù)后是否真正意義的完全達(dá)到阻斷心房水平分流，用于卵圓孔未閉合并偏頭痛篩查、療效評(píng)估以及對(duì)術(shù)后的隨訪具有重要意義。

1 Weber F, Goriup A. Prevalence of right-to-leftsh shunts in active fighter pilots. Aviat Space Environ Med, 2007,78(2): 135-136.

2 Chung JW, Park SH, Kim N, et al. Trial of ORG 10172 in acute stroke treatment(TOAST) classification and vascular territory of ischemic stroke lesions diagnosed by diffusionweighted imaging．J Am Heart Assoc.2014,3(4), pii:e001119.

3 Iwasaki A, Suzuki K, Takekawa H, et al. Prevalence of right to left shunts in Japanese patients with migraine: a single-center study. Intern Med, 2017, 56(12): 1491-1495.

4 Arauz A, Murillo L, Márquez JM, et al. Long-term risk of recurrent stroke in young cryptogenic stroke patients with and without patent foramen ovale．Int J Stroke, 2012, 7(8): 631-634.

5 Sun YP, Homma S. Patent foramen ovale and stroke. Circ J,2016, 80(8): 1665-1673.

6 Mojadidi MK, Roberts SC, Winoker JS, et al. Accuracy of transcranial doppler for the diagnosis of intracardiac right-toleft shunt: a bivariate meta-analysis of prospective studies ．JACC Cardiovasc Ima fi ng, 2014, 7(3): 236-250.

7 Shariat A, Yaghoubi E, Nemati R, et al. Comparison of agitated saline mixed with blood to agitated saline alone in detecting right-to-left shunt during contrast-transcranial doppler sonography examination. Acta Neurol Taiwan, 2011,20(3): 182-187.

8 Komatsu T, Terasawa Y, Arai A, et al. Transcranial colorcoded sonography of vertebral artery for diagnosis of right-toleft shunts. J Neurol Sci, 2017, (376): 97-101.

9 Hamilton-Craig C, Sestito A, Natale L, et al. Contrast transoesophageal echocardiography remains superior to contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging for the diagnosis of patent foramen ovale. Eur J Echocardiogr, 2011,12(3): 222-227.

10 Han K, Xing Y, Yang Y, et al. Body positions in the diagnosis of right-to-left shunt by contrast transcranial doppler.Ultrasound Med Biol, 2015, 41(9): 2376-2378.

11 劉占龍, 歐陽(yáng)福, 田淑芬. 經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)對(duì)偏頭痛病因診斷的意義. 癲癇與神經(jīng)電生理學(xué)雜志, 2017, 26(2):86-89, 93.

12 唐澍，孫葳，邢海英，等. 房間隔缺損封堵術(shù)后新發(fā)偏頭痛及偏頭痛加重的臨床分析. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志, 2015,32(1): 37-40.

13 鄧燕玲, 劉亢丁, 吳秀娟, 等. 伴卵圓孔未閉的偏頭痛患者23 例經(jīng)皮封堵術(shù)治療后的療效及安全性觀察. 中華神經(jīng)科雜志, 2013, 46(3): 180-184.

14 郭俊曉, 趙龍, 張玉龍, 等. 偏頭痛合并卵圓孔未閉患者封堵治療的臨床療效及安全性觀察. 心血管外科雜志(電子版), 2016, 5(2): 93-94.