汪言芬 于俊民 張小波 李大鶴

心力衰竭（heart failure，HF）是心室充盈和（或）射血功能受損的一組復雜臨床綜合征。導致HF的疾病復雜多樣，有學者觀察到引起HF的各種疾病中冠心病占49.4%，高血壓占54.6%，慢性腎臟病占29.7%，LVEF＜40%的患者占37.5%［1］。HF是各種心臟病的終末階段，盡管近年來HF的治療取得了長足的進步，但其發(fā)病率及病死率仍較高。HF時由致命性心律失常引起的猝死是普通人群的6～9倍，占HF患者死亡的50%［2］。在HF伴發(fā)的各種心律失常中，室性心動過速（ventricular tachycardia，VT）和心室顫動（ventricular fibrillation，VF）等室性心律失常是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）最常見原因［3］。HF進展涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常、心臟重構、血流動力學改變與能量代謝障礙等過程，同時多項研究顯示神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、自身免疫和機械張力變化及心臟重構均與HF后心律失常發(fā)生關系密切，因此HF患者發(fā)生心律失常的機制研究對于改善患者預后顯得尤為重要。

1.神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活與心律失常

HF由于心肌舒縮功能障礙，心排血量減少，組織灌注不足，引起呼吸困難、水腫等一系列癥狀。隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）活性增強，使外周血管收縮，代償性增加心輸出量，啟動機體維持心臟功能的多種代償機制。但神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性改變存在負性效應，促使HF患者心律失常發(fā)生發(fā)展，有文獻報道［4］HF時SNS活性短時間內(nèi)增強，使心室動作電位時程（action potential duration，APD）節(jié)律變異性增加，可能為室性心律失常發(fā)生主要原因之一。HF時，血管緊張素（Ang）具有交感神經(jīng)激活、迷走神經(jīng)抑制作用，從而能增加心率，促發(fā)快速性心律失常和期前收縮［5］；AngII通過 AngII-AT1-ERK1/2 刺激衰竭心肌細胞牽張激活性通道piezo1，參與機械張力改變所致的心律失常［6］；同時，國外學者觀察到轉基因小鼠AngII 1型受體活化可導致進行性 HF和室性心律失常［7］；Mathieu等［8］發(fā)現(xiàn)小鼠和人類心肌細胞中AngII誘導減少Na+電流可能導致室性心律改為：醛固酮導致鉀、鎂離子丟失、鈉潴留，最終引發(fā)室性心律失常；王志方等［9］研究表明醛固酮合酶（CYP11B2）基因-344T/C多態(tài)性與原發(fā)性高血壓患者心房顫動的發(fā)生相關。

2.自身免疫與心律失常

自身免疫反應是機體對自身組織成分或細胞抗原失去免疫耐受性，導致自身免疫效應細胞和自身抗體對自身組織進行病理性免疫應答，從而引起組織結構損傷的過程。不僅系統(tǒng)性自身免疫疾病伴發(fā)心律失常時涉及自身免疫機制，同時在一些特發(fā)性心律失常的發(fā)生中也有自身免疫機制的參與，HF患者血中存在多種自身抗體，有學者發(fā)現(xiàn)腎上腺素受體細胞外第二環(huán)的自身抗體（βl-adrenoceptor autoantibody，β1-AA）參與觸發(fā)室性心律失常［10］；抗 β1腎上腺素受體自身抗體（autoantibodies against the cardiac β1-adrenergic receptors，β1-AR-Ab）可以延長動作電位時程，降低外向Ito電流密度，增加L型Ca2+電流，導致致命性室性心律失常，引起猝死［11］；擴張性心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）患者抗Na-K-ATP酶自身抗體具有致心律失常作用，可致猝死的發(fā)生［12］；Xiao 等［13］在 DCM 動物模型中檢測到鈣通道自身抗體（calcium channel automiboties，CC-AAbs）并發(fā)現(xiàn)其可使APD延長，引發(fā)室性心律失常；東燕等［14］發(fā)現(xiàn)，應用酒石酸美托洛爾能有效降低β1腎上腺素自身受體抗體的滴度和QTd，從而有效預防室性心律失常的發(fā)生。而夏銀穩(wěn)［15］觀察到，抗β3腎上腺素能受體抗體能夠改善HF大鼠模型的心室射血功能、減輕心室肥厚和重構，具有明確的心功能保護作用。

3.機械張力變化對心律失常的影響

機械活動與電活動之間的密切關聯(lián)是心肌細胞的重要生理特性［16］。HF時心肌細胞受牽拉張力增大，細胞內(nèi)發(fā)生鈣超載，而鈣超載可通過觸發(fā)等機制引起心律失常，同時，不同張力心肌所致的不應期離散，為折返的發(fā)生創(chuàng)造了條件。有文獻報道，HF時過度牽引心肌傳導纖維，將該區(qū)域傳遞興奮速度減慢［17］，而在衰竭心肌中傳導減慢可通過促進單向傳導阻滯和折返產(chǎn)生心律失常；鄧玨琳等［18］通過研究觀察到CHF時急性負荷改變（機械-電反饋）引起了心室肌電重構特性的改變，表現(xiàn)為心肌電生理特性的不均勻性增加，使室性心律失常更易于發(fā)生；在國外的一項研究中，Piezo1和Piezo2被證實為哺乳動物特有的牽張激活性通道（SACs），Piezo1在左心室梗死誘導的 HF過程中活性增強［6］；Amar等［19］發(fā)現(xiàn)射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）可通過SACs影響心肌動作電位（action potential，AP）的變化。

4.心臟重構

心臟重構通常包括生理性及病理性，生理性重構指心臟對生長、運動及妊娠發(fā)生反應，病理性重構是心臟對炎癥、缺血、生物力學應激和過度的神經(jīng)激素激活等發(fā)生反應的重構。心臟病理性重構時左心室在損傷或各種致病因素影響下發(fā)生結構和功能變化，是臨床HF的先兆。病理性重構涉及結構重構、電重構及交感神經(jīng)重構。HF時心臟重構造成心肌細胞間連接變化，離子通道及其所產(chǎn)生的電流異常，交感神經(jīng)重新分布等，從而致心肌細胞穩(wěn)定性降低，心律失常發(fā)生。

（1）結構重構與心律失常 心臟結構重構時心肌、非心肌細胞及細胞外基質(zhì)發(fā)生改變，表現(xiàn)為心肌細胞肥大、凋亡及纖維化等；其中心肌肥大（CH）的電生理特點是APD延長，膜復極時間和空間離散度延長，這些電干擾會導致電不穩(wěn)定，最終發(fā)展成危及生命的心律失常［20］；凋亡過度和凋亡不足是心臟傳導障礙的結構基礎［21］，促使心律失常發(fā)生；HF時心肌細胞間出現(xiàn)微小纖維化，使得心肌細胞間連接減少，興奮在傳導時出現(xiàn)不同程度、不同空間上的障礙或阻滯，興奮傳導途徑更加迂回曲折，容易誘發(fā)折返性心律失常［5］。

（2）電重構對心律失常的影響 HF的電重構是指心臟離子通道、組織細胞及傳導系統(tǒng)等發(fā)生的代償性電功能變化。其中離子通道、縫隙連接蛋白43（Cx43）重構及AP變化等與心律失常的發(fā)生密切相關，但這些變化并不是獨立存在，可相互影響，導致HF心律失常的發(fā)生發(fā)展。

動作電位延長是衰竭心肌的特征性改變，與非衰竭心臟相比，離體心臟和衰竭心臟的心肌細胞AP延長，而AP的延長構成了體表心電圖QT間期延長的基礎，并通過觸發(fā)活動或增強復極離散度造成心律失常。AP變化是多種心臟結構改變的結果，可引起心律失常發(fā)生。有學者認為HF患者心室肌細胞中AP延長是最重要的變化，增加了室性心律失常的發(fā)生［22］。

心臟的正常電活動依賴于各種離子通道的精細調(diào)節(jié)和同步活動，離子通道功能的改變增加心律失常的風險。HF時心室肌細胞發(fā)生多種離子通道表達和功能的變化，主要表現(xiàn)為 IK1、Ito、IKs、ICa-L、IK下調(diào)及 INaL、INa+/Ca2+上調(diào)［23］。 從衰竭心臟中分離出的心肌細胞快鈉電流（INaT）密度降低57%，INaT的減少導致APD延長，減慢興奮傳導，誘發(fā)心律失常；而晚鈉電流（INaL）可促使早期后除極或延遲后除極的發(fā)生，引發(fā)心律失常［22］；電壓門控鈉通道NaV1.5功能/表達的減少可減慢傳導，為心律失常發(fā)生提供了基礎［24］。研究表明，內(nèi)向整流電流IK1是終末復極過程的主要決定因素，IK1的抑制可引起衰竭心臟心律失常的發(fā)生［25］；HF時 Ito、外向 IK1，延遲整流鉀電流IKs和IKr有助于形成早期后除級，使終末期HF的電生理改變及復極不穩(wěn)定，致心律失常發(fā)生發(fā)展［2］。HF心肌細胞處理Ca2+異常，影響Ca2+介導的細胞膜通道和轉運蛋白，使心肌細胞AP和Ca2+穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，從而導致心律失常的發(fā)生。

縫隙連接蛋白43（Cx43）是構成心室肌的主要縫隙連接蛋白。心肌細胞上Cx43的變化是HF時發(fā)生的重要電重構，其能迅速脫耦聯(lián)，且引起心肌細胞間興奮傳導緩慢和不連續(xù)傳導［26］。Cx43靶點和定位的破壞可導致HF時心律失常的發(fā)生。HF時心室肌Cx43可發(fā)生重構，主要有側邊化、數(shù)量下降以及脫磷酸化，其重構有助于傳導異常沖動，從而導致心律失常的發(fā)生［27］；已經(jīng)證實HF時Cx43顯著下降，VT與VF發(fā)生率較高。

（3）神經(jīng)重構與心律失常 神經(jīng)重構是交感神經(jīng)纖維在心肌損傷后發(fā)生區(qū)域性神經(jīng)分布和密度改變的過程。交感神經(jīng)重構與心肌梗死（MI）后心室撲動、心室顫動和猝死的發(fā)生發(fā)展密切相關［28］；交感神經(jīng)分布不規(guī)則引起局部心肌APD和不應期空間、時間差異，使室顫閾值明顯降低，致心律失常發(fā)生。心肌梗死后心臟交感神經(jīng)過度支配可以調(diào)節(jié)包括IK1、Ito和離子型谷氨酸受體（iGluRs）在內(nèi)的離子通道的表達和功能，導致QT間期延長和有效不應期離散增加，從而導致心室顫動和猝死的發(fā)生。CHF模型中，除心室結構重構、電重構外，自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元重構在室性心律失常的發(fā)生和維持過程中起著關鍵作用［3］。已有研究發(fā)現(xiàn)HF神經(jīng)重構會導致惡性心律失常，尤其是室性心律失常的發(fā)生，嚴重時可發(fā)生心臟性猝死。

5.結語與展望

心律失常是HF后心臟功能惡化的主要原因之一，HF合并心律失常的有效治療對改善患者生活質(zhì)量及預后至關重要，目前心律失常的治療在應用胺碘酮、β-受體阻滯劑基礎上，伊布利特及維納卡蘭等亦應用于臨床，加之埋藏式心臟轉復除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）及射頻消融等治療手段使各種心律失常得到控制。但抗心律失常藥物往往有不同程度的致心律失常作用，另有學者報道［29］，患者行ICD一級預防的同時，伴有≥3個死亡風險因素時，遠期的全因病死率未能下降；約30%的CHF患者CRT效果不佳，即無應答反應［30］，因此對HF導致的心律失常治療仍需進一步探索，而對其發(fā)病機制的研究將為其治療提供理論基礎。心臟重構、機械張力變化等與HF后心律失常發(fā)生關系密切，但確切發(fā)病機制尚無定論，仍需進行深入研究。